《科学》：科学家发现，顺铂化疗竟让儿童肝脏“突变式衰老”，留下特异性DNA烙印！

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一些化疗药物通过诱导DNA损伤发挥细胞毒性作用，在幸存细胞中留下药物特异性突变特征，将化疗与继发性癌症等不良结局联系在一起。对于儿童癌症患者来说，这一问题更加需要关注，因为潜在有害的突变效应可能会在后续数十年中逐渐显现。

顺铂和卡铂等铂类化疗药物是诱导突变的化疗药物的典型代表，它们也是儿童实体瘤中许多治疗方案的核心。与其他诱导突变药物不同的是，顺铂和卡铂不依赖于细胞周期，成人中的研究发现，它们在正常组织和癌组织中均表现出广泛的突变效应，而儿童中的研究结论并不一致，这可能源于传统DNA测序的技术局限性。

在今天的《科学》杂志上，英国弗朗西斯·克里克研究所和维康桑格研究所的研究团队合作发表了最新研究成果[1]。他们利用能够在单个DNA分子水平上进行突变检测的

双链测序技术

，对

儿童组织中铂类药物诱导的突变

进行了表征，

重点关注肝脏和血液。

结果显示，铂类药物诱导的突变广泛存在于所有正常组织中，使儿童组织的突变负荷提升到成人水平（每个正常肝脏样本平均2200个碱基替换）。铂类药物在儿童肝脏中产生了一个特异性的突变特征，并且与已知的铂类突变特征不同。

许多化疗诱导的突变改变了基因的编码序列，产生了可能具有功能潜力的变异。例如，在铂类暴露的正常肝组织中，研究人员在癌症相关基因区段的近11万个DNA单分子中发现了约2.2万个非同义突变，其中约1500个在癌症背景下可被视为具有致病性。

这些发现可能为儿童时期的化疗暴露与生命后期的不良结局之间提供了合理的联系。

研究主要纳入了接受全肝移植作为部分治疗方案的肝母细胞瘤患儿，他们在手术前通常接受顺铂单药治疗或与卡铂及其他药物联合，也纳入了其他接受过铂类化疗的癌症患儿。对照包含接受非铂类化疗和未经治疗的儿童，以及胎儿肝脏。

研究人员同时使用传统的全基因组测序（WGS）和全基因组双链测序，对接受过铂类化疗和未接受过的儿童的正常肝组织、血液和肿瘤组织（包括原发灶和转移灶）进行了测序。

传统WGS在正常肝组织和血液中仅检测到少量突变（平均14个），在肿瘤中检测到数百个突变和典型驱动基因改变。而双链测序显示化疗暴露组织的突变负荷显著增加，其中血液增加9倍，正常肝组织增加12倍，肿瘤增加5倍，插入/缺失突变（indels）和双碱基替换（DBS）也显著增加。暴露组织的突变负荷接近成人肝脏和血液水平。

对单碱基替换（SBS）的突变特征的分析显示，传统WGS只显示常见的内源性突变特征（SBS1、SBS5），而

双链测序则在所有暴露组织中检测到已知的铂类化疗突变特征（SBS31、SBS35）。

此外，研究人员在暴露的

肝脏和肝母细胞瘤组织

中发现了一个

新的突变特征SBSA

，该特征在血液中没有出现，

表现为GCC三核苷酸背景下的C>A、C>G、C>T突变，并显示转录链偏倚。

SBSA在每个暴露的正常肝脏组织的SBS中的占比可高达92%（中位值为46%）。

有一例肿瘤样本中还检测到与错配修复缺陷相关的SBS20特征。

在靶向性双链测序中，研究人员聚焦了285个特定基因，主要与癌症相关，也包括了7个与成人代谢性肝病相关的。他们同样发现，

铂类化疗暴露会显著增加所有组织的突变负荷，

即使是短期治疗，也会增加。

突变特征分析在肝脏组织中也识别出SBSA特征。

研究人员进一步在暴露于顺铂的成人肝癌细胞系和小鼠肝脏中检测到了SBSA特征。另外，在5个外部队列，涵盖至少60种肿瘤类型的1646个肿瘤样本中，研究人员在5例接受铂类化疗的儿童肝癌复发病例中检测到4例存在SBSA特征，另1例显示出更昔洛韦暴露相关特征。这验证了测序结果的可靠性。

靶向性双链测序还可以帮助确定化疗诱导的突变是否产生了具有潜在功能影响的变异，例如非同义突变，在某些情境下，此类变异可被视为在突变驱动疾病中具有致病性。在铂类化疗暴露的正常肝组织中，研究人员发现了

非同义突变以及癌症驱动突变显著富集

。

驱动突变包括与组织相关的事件，例如血液或正常肝脏中的白血病相关突变。

暴露组织中驱动突变的富集不能用测序覆盖度的技术差异来解释，更可能源于铂类暴露导致的突变负荷增加，与这一推论相一致的是，SBSA占据了大多数癌症驱动突变。

综上所述，这项研究发现，铂类化疗药物，尤其是顺铂，会在儿童正常组织中造成广泛且差异化的诱变作用，并检测到肝脏特异性突变特征SBSA。暴露会使儿童组织在突变层面上“提前衰老”，表现为突变负荷与成人相当。这些发现可能合理地解释了部分儿童癌症幸存者在生命后期出现的后遗症问题。

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参考文献：

[1] Anna Wenger et al. Extensive and differential platinum chemotherapy mutagenesis in livers of children. Science 393, eady0339 (2026). DOI: 10.1126/science.ady0339

本文作者丨应雨妍