《自然·医学》：无需基因改造，同时锁定三大靶点的儿童脑瘤T细胞新疗法诞生！

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中枢神经系统肿瘤是威胁儿童最常见、最致命的癌症。

虽然T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面表现出色，但由于肿瘤内异质性等潜在障碍，这些疗法迄今为止在脑瘤等实体瘤中的效果并不理想。

今天，由美国国家儿童医院的Catherine M. Bollard和Eugene I. Hwang领衔的研究团队，在《自然·医学》上发表一篇重要研究论文。

他们通过采集患者自身血液，培养出能识别WT1、PRAME和survivin三种肿瘤抗原的非基因改造T细胞，然后将这些T细胞回输给患有新诊断或复发性中枢神经系统肿瘤的受试者。实验结果显示该疗法耐受性良好，部分患者表现出了显著的临床疗效，其中一名患者获得完全缓解且持续多年无病生存。

这种疗法是肿瘤相关抗原特异性T细胞疗法（TAA-T），它与CAR-T细胞有所不同。CAR-T细胞通常经过基因工程改造，依靠人工受体识别癌细胞表面抗原。TAA-T利用T细胞自身携带的T细胞受体，识别被癌细胞加工并呈递出来的抗原肽。

WT1、PRAME和survivin这3种蛋白，在多种儿童脑瘤中表达，并与肿瘤生存和增殖有关。研究人员先用覆盖3种蛋白的肽库刺激抗原呈递细胞，再让患者自身T细胞与这些细胞共同培养，筛选扩增能够响应这些抗原的T细胞群体。

基于上述思路，研究人员启动了名为ReMIND的临床试验，这是一项开放标签、1期自适应剂量探索试验。研究从2018年持续至2024年，共纳入51例患者，其中33例患者接受至少一次TAA-T细胞回输。

试验分3组。A组纳入16例新诊断弥漫性内生型脑桥胶质瘤患者，其中11例接受治疗，回输前不进行淋巴清除；B组纳入28例复发、难治或高危非脑干中枢神经系统肿瘤患者，其中18例接受治疗，同样不做淋巴清除；C组有7例患者入组，4例接受治疗，并在首次回输前使用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴清除。

研究人员设置了3个剂量水平，分别为每平方米体表面积2000万、4000万和8000万个细胞。最终将最高计划剂量，即每平方米8000万个细胞，确定为模型估算的最大耐受剂量和2期推荐剂量。

在针对上述3种靶点蛋白的TAA-T细胞制备阶段，48例患者完成采血，41例成功制备出至少达到最低剂量的细胞产品，总体制造成功率为85.4%。在研究过程中，团队增加采血量并优化培养流程，后续14次制备均获得了至少一次最低剂量回输所需的细胞，单次生产能够提供的中位剂量数也从3.8剂提高到11剂。

安全性方面，33例接受回输的患者共记录332项不良事件，其中88%为轻度或中度。较常见的是疲劳、头痛、恶心和呕吐。仅1例患者符合1级细胞因子释放综合征，提示这种未经基因改造的T细胞未引发CAR-T治疗中常见的广泛强烈炎症反应。

不过，有3例患者发生至少可能与TAA-T有关的3级及以上不良事件，2例出现肿瘤周围水肿相关严重事件。其中1名脑桥胶质瘤患儿在回输后出现脑积水、肿瘤水肿和呼吸衰竭并死亡，被判定为5级剂量限制性毒性。随后，研究团队修改了入组标准，要求患者在首次回输前保持更长时间的神经系统稳定，并缩短放疗至回输的间隔。此后继续接受更高剂量治疗的患者中没有再发生剂量限制性毒性。

治疗效果是这项1期试验的次要探索终点。A组脑桥胶质瘤患者从确诊开始计算的中位无进展生存期为10.5个月，中位总生存期为13.7个月；10例能够评价影像疗效的患者中，6例最佳疗效为疾病稳定，4例为疾病进展，没有确认的客观缓解；虽然脑桥胶质瘤历史中位总生存期约为11个月，但本研究缺乏同期对照，不能据此判断TAA-T延长了生存。

复发或难治性非脑干肿瘤患者从首次回输开始计算的中位无进展生存期为5.0个月，中位总生存期为12.7个月。由于其中包含高级别胶质瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、松果体母细胞瘤和星形母细胞瘤，这两个中位数很难代表某一种具体疾病。

最值得关注的是少数长期应答者。1名患有EWSR1-BEND2重排星形母细胞瘤的8岁患儿，在完成3次回输约1年后达到影像学完全缓解，并持续无病生存超过3年；另外2名复发性髓母细胞瘤和高级别胶质瘤患者分别在回输后超过2.6年和4.3年保持无病状态。

总的来说，这项1期临床试验结果说明，儿童脑癌患者可以通过普通静脉采血制备多抗原特异性T细胞，产品无需病毒载体和基因改造，也能通过静脉方式反复回输。

接下来，这种疗法还需要在肿瘤类型更统一、样本量更大的研究中验证疗效，并通过脑脊液、肿瘤组织或更灵敏的液体活检，确认T细胞是否抵达病灶。

无论如何，多抗原T细胞疗法已经迈过能否制备和使用的第一道门槛，距离证明它能延长儿童脑瘤患者生存，还有关键的一段路要走。

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参考文献：

Gomez, S., DiCioccio, R.A., Geiger, A.E. et al. Multi-antigen-targeting T cells in pediatric central nervous system tumors: a phase 1 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04449-9

本文作者丨BioTalker