肾小管GCGR保护轴新解：从基础机制看双靶点激动剂的肾脏临床价值

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病高发慢性并发症，尽管现有标准治疗已能部分延缓肾功能下降，但人群层面的终末期肾病负担仍未得到有效遏制。近年来，关于胰高血糖素受体（GCGR）/胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）双激动剂的研究展现出可观的肾脏获益，但GCGR激活介导肾脏保护的分子机制缺乏明确证据。

近日，

陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）郑宏庭、瞿华、郑怡团队

在Science Advances发表原创成果[1]。研究围绕GCGR肾脏保护效应展开探索，依托完整遗传学证据证实，

肾小管GCGR通过调控V-ATPase-溶酶体通路发挥护肾作用

，为理解GCGR靶点药物的肾脏获益提供了机制视角。为深入解读该项前沿成果，本刊特邀研究者之一

郑宏庭教授

对研究内容进行系统剖析。

一、临床困境下的追问：双靶点激动剂的肾脏获益从何而来

GCGR/GLP-1R双激动剂是近年代谢领域的热点方向。临床研究显示[2]，这类药物在强效降糖减重之外，

还能为2型糖尿病合并慢性肾病患者带来显著的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）下降，提示GCGR可能直接参与了肾脏保护

。此前已有研究发现[3]，肾脏特异性敲除GCGR会导致小鼠出现肾功能异常、脂质沉积、炎症纤维化等类肾病表型，证实了肾脏GCGR对维持肾功能稳态至关重要。但肾小管作为肾脏损伤的核心靶点，GCGR在其中的具体作用与下游机制仍不清晰。

研究正是从这一临床疑问出发：GCGR激动剂参与肾脏保护的机制是什么？GCGR究竟扮演了怎样的角色？

二、疾病进程的晴雨表：肾小管GCGR表达与肾损伤负相关

要回答上述问题，第一步是明确GCGR在肾脏中的分布与疾病状态下的表达变化。研究通过单细胞测序、肾单位分段验证与免疫荧光染色证实，在人类与小鼠的肾脏中，GCGR主要富集表达于远端肾单位，包括远曲小管、髓袢升支粗段和集合管闰细胞，而肾小球中表达水平很低。

进一步分析临床队列与公共数据库数据后，团队发现了明确的相关性：与健康体相比，糖尿病肾病与局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者的肾小管区GCGR表达显著下降，且下降程度与肾功能恶化直接相关。

肾小管GCGR水平越高，估算肾小球滤过率（eGFR）越高，血肌酐水平越低。

在不同病理分级的人肾活检标本中，

随着DKD从轻到重进展，肾小管GCGR的表达呈现出进行性下降的趋势。

这一现象在db/db自发性糖尿病小鼠模型中得到验证：随着周龄增加、肾病进展，小鼠肾脏GCGR的mRNA与蛋白水平逐步降低，且与肾小管损伤标志物Kim1呈负相关，与足细胞标志物WT1呈正相关。这些结果清晰地提示：

肾小管GCGR的下调不是疾病的伴随现象，而可能参与了糖尿病肾病的发生发展。

三、功能验证： GCGR是肾脏损伤的“保护开关”

为了明确肾小管GCGR是否直接发挥肾脏保护作用，研究构建了肾小管特异性 GCGR敲除（cKO）小鼠，并分别在糖尿病肾病（高脂饮食联合链脲佐菌素诱导）与非糖尿病蛋白尿肾病（阿霉素诱导FSGS）两种模型中验证其功能。

结果非常明确：

在DKD模型中，肾小管GCGR敲除小鼠的肾损伤显著加重，尿白蛋白/肌酐比值更高。

组织病理层面，肾小球硬化、肾小管基底膜增厚、空泡变性、间质纤维化均更为严重；电镜下可见肾小球基底膜增厚、足突广泛融合，同时肾小管上皮细胞内线粒体碎片化肿胀，并出现大量特征性的“洋葱皮样”多层膜小体。值得注意的是，这些变化并不依赖于血糖或体重的改变，提示GCGR缺失导致了肾脏损伤。

图1. 肾小管GCGR缺乏加重DKD肾损伤[1]

在非糖尿病的阿霉素肾病模型中，观察到了高度一致的表型。这说明

肾小管GCGR的保护作用不仅限于糖尿病肾病，而是在蛋白尿性肾损伤中普遍存在

。更有价值的是反向验证：通过AAV9载体在db/db小鼠的肾小管中重新过表达GCGR，结果显示，在血糖无明显变化的前提下，小鼠的蛋白尿、肾小管损伤、肾小球硬化与间质纤维化均得到显著改善，肾小管内多层膜小体蓄积明显减少。这一“缺失加重、补充缓解”的双向证据，确立了GCGR的肾脏保护作用。

研究进一步从药理学角度验证了GCGR/GLP-1R双激动剂的肾脏获益。采用Mazdutide（玛仕度肽，Maz）和Cotadutide（Cota）两种双激动剂分别干预db/db自发性DKD小鼠，结果显示两种药物均能显著降低UACR、尿γ-谷氨酰转移酶/肌酐（γ-GT/Cr）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶/肌酐（β-NAG/Cr）及肾脏指数（KW/BW），并显著改善肾小球硬化、肾小管损伤和肾间质纤维化等病理改变。这一结果在动物模型层面直接验证了临床研究中观察到的GCGR/GLP-1R双激动剂的肾脏保护作用。

更为关键的是，研究利用GCGR flox与Cdh16-Cre杂交获得的肾小管特异性GCGR敲除（cKO）小鼠，结合前述HFD/STZ诱导的DKD模型，通过遗传学手段证实双激动剂的肾脏保护作用至少部分依赖于肾小管GCGR信号。结果发现，肾小管GCGR敲除并不影响玛仕度肽改善血糖及体重的代谢作用，但显著削弱了玛仕度肽对KW/BW、UACR的改善效果，同时降低了其对肾小球及肾小管病理改变和超微结构异常的保护作用。这一发现为“双激动剂中的GCGR激动成分直接参与肾脏保护”提供了坚实的遗传学证据。

四、机制破译： GCGR-ATP6V1A-溶酶体轴的全新发现

明确GCGR的肾脏保护作用后，团队进一步解析了其分子机制。定量脂质组学结果显示，肾小管GCGR缺失会引起磷脂类物质选择性蓄积在肿大的溶酶体内，形成溶酶体磷脂沉积症。深入检测发现，这一病变的核心原因是溶酶体酸化功能受损，溶酶体内的酸性环境是磷脂酶、蛋白酶发挥降解活性的必要条件，酸化障碍会直接造成磷脂水解受阻、蛋白酶成熟异常、自噬流阻断，最终引发细胞损伤。

研究证实，GCGR对溶酶体酸化的调控依赖于溶酶体核心质子泵V-ATPase。V-ATPase由胞质V1结构域与膜上V0结构域组装而成，只有完整结合才能维持腔内酸性环境。GCGR可直接与V-ATPase的V1A亚基（ATP6V1A）结合，保障V1-V0复合体正常组装；GCGR缺失时，V1结构域无法有效锚定到溶酶体膜上，V-ATPase活性下降，溶酶体酸化随之受损。通过恢复ATP6V1A表达，可显著逆转 GCGR缺失导致的溶酶体功能异常与肾损伤。

至此，一条完整的“

GCGR-ATP6V1A-溶酶体

”轴被清晰勾勒出来：生理状态下，肾小管GCGR通过结合ATP6V1A维持V-ATPase组装与溶酶体酸化，保障磷脂降解与自噬流正常，维持肾小管稳态；疾病状态下GCGR表达下调，V-ATPase组装受阻，溶酶体酸化不足，磷脂蓄积，最终引发肾小管损伤与肾病进展。

图2. GCGR-V-ATPase-溶酶体调控通路总结示意图[1]

五、从基础回归临床： GCGR/GLP-1R双靶点激动剂肾脏获益的机制支撑

作为GCGR/GLP-1R双激动剂的代表药物，玛仕度肽的Ⅲ期DREAMS-2研究显示[2]，

相较于单靶点GLP-1受体激动剂，玛仕度肽可更显著降低患者血尿酸、UACR等肾脏相关风险指标

。动物实验中，玛仕度肽与Cotadutide在db/db DKD小鼠中显著改善肾脏表型、且玛仕度肽的护肾作用在肾小管GCGR特异性敲除后明显减弱的结果，与DREAMS-2等临床研究数据形成了从基础机制到临床获益的完整证据链。

研究提示，双激动剂中的GCGR激动成分，能够作用于肾小管上皮细胞的GCGR，通过稳定V-ATPase组装、维持溶酶体酸化、减少磷脂毒性沉积，从肾脏内源层面发挥直接的肾小管保护作用。这也意味着，对于合并慢性肾病的2型糖尿病患者，GCGR/GLP-1R双靶点激动剂相比单靶点药物，可能具备更全面的肾脏保护潜力。

结语

这项研究，从遗传与机制层面确立了肾小管GCGR在糖尿病肾病中的保护作用，揭示了“GCGR-ATP6V1A-溶酶体”这一全新的肾脏内源保护轴，填补了GCGR肾脏直接作用机制的空白。该研究不仅为糖尿病肾病的治疗提供了新的潜在靶点，也为GCGR/GLP-1R双靶点激动剂的临床肾脏获益提供了坚实的基础研究支撑。

从临床价值来看，以玛仕度肽为代表的GCGR/GLP-1R双激动剂，正在从单纯的降糖减重药物，拓展为覆盖代谢、心血管、肾脏等多器官保护的综合治疗手段。随着机制研究的不断深入与临床证据的持续积累，这类药物有望为2型糖尿病合并慢性肾病患者带来更优的治疗选择，进一步延缓肾病进展、降低终末期肾病的发生风险，其广阔的临床应用前景值得期待。

郑宏庭 教授

陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）

陆军军医大学第二附属医院代谢与慢病科学创新中心主任、内分泌科主任全军临床重点专科主任、重庆市高校重点实验室主任国家杰出青年科学基金、国自然重点项目、国自然区域重点项目获得者中华医学会内分泌专委会常务委员重庆市内分泌专委会主任委员重庆市第五届人大代表、享受国务院政府特殊津贴中国医师协会内分泌代谢科医师分会全国委员JCEM、中华内分泌代谢杂志、中华糖尿病杂志、生理学报编委论文发表于Science Transl Med、 Science Advances、Adv Sci、 Irends Endocrin Met、EMBOMolMed、Hepatology、 Diabetes 等期刊

参考文献

[1]Hua Qu,Mingyue Xu,Pan Du, et al.Renoprotective effects of tubular glucagon receptor activation mediated by V-ATPase.Science Advances.2026 Aug 5;12(32):eaeg2534.

[2]Guo L., Zhang B., Xue X., Zhang X., Cai H., Jiang H., Zhang L., Jin P., Wang X., Cheng Z., Zhang S., Geng J., Guo Y., Hu H., Ma Q., Li L., Du H., Han-Zhang H., Xue F., Deng H., Qian L., Yang W., DREAMS-2 investigators , Mazdutide versus dulaglutide in Chinese adults with type 2 diabetes. Nature 652, 181–188 (2026).

[3]Wang M.-Y., Zhang Z., Zhao S., Onodera T., Sun X.-N., Zhu Q., Li C., Li N., Chen S., Paredes M., Gautron L., Charron M. J., Marciano D. K., Gordillo R., Drucker D. J., Scherer P. E., Downregulation of the kidney glucagon receptor, essential for renal function and systemic homeostasis, contributes to chronic kidney disease. Cell Metab. 36, 575–597.e7