跨国药企为临床前资产提前买单

转自：中国医药报

T细胞衔接器（TCE）研发重心从血液瘤向自身免疫性疾病拓展，成为当前医药行业备受关注的趋势之一。

与CAR-T等细胞治疗药品相比，TCE属于现货型药物，无须清淋预处理，即可实现标准化制备。部分TCE产品已发展至皮下注射给药，在成本控制和给药便利性方面，更加契合慢性病长期管理的需求。随着相关临床试验数据的陆续读出，跨国药企（MNC）持续加码自身免疫性疾病TCE赛道布局。这一赛道正逐渐展现出孕育下一代重磅药物的潜力。

治疗范式迁移

继PD-1抑制剂与CAR-T细胞治疗药品之后，TCE正成为免疫治疗领域新一轮技术竞赛的主要“选手”。据药智数据统计，截至今年6月底，全球进入临床试验阶段及以上的TCE药物超过200款，其中12款已获批上市。已上市产品适应证主要集中于血液瘤，代表性药物包括Teclistamab、Mosunetuzumab、Epcoritamab等。其中，罗氏基于CrossMab平台开发的Mosunetuzumab已于2024年进入中国市场，用于治疗既往接受过至少两线系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。血液瘤为TCE药物提供了可复制的商业化路径，也让MNC看到了此类药物持续放量的可能性。而在临床需求更为迫切、研发壁垒更高的实体瘤领域，目前仅安进的Tarlatamab一款产品成功突围。

在自身免疫性疾病领域，TCE药物研发热度持续升高，根本逻辑在于该类疾病的病理特征与TCE药物的作用机制高度契合。不少自身免疫性疾病由致病性B细胞、浆细胞及其分泌的自身抗体所驱动，传统免疫抑制治疗很难彻底清除这些致病细胞，导致患者容易复发，不得不长期依赖激素及免疫抑制剂维持治疗，感染风险随用药时间延长而升高。TCE提供了一种全新的治疗路径：通过与T细胞表面的CD3结合募集T细胞，靶向清除致病性B细胞或浆细胞，有望从源头减少自身抗体的产生，将治疗目标从抑制炎症推进至免疫细胞层面的深度清除。

当前，TCE药物在自身免疫性疾病领域的开发主要沿着两条路径推进：一是TCE单药治疗后序贯标准治疗，旨在通过深度清除换取病情持续缓解；二是采用短期高强度给药方案，力求实现长期无药维持。适应证方面，研发资源主要集中于B细胞介导的难治性疾病，包括系统性红斑狼疮、重症肌无力和类风湿关节炎等。

2025年发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究，为TCE药物的跨病种拓展提供了有力支撑。该研究结果显示，强生开发的BCMA/ CD3双特异性TCE Teclistamab在10例患有6种不同类型难治性自身免疫性疾病的患者中，给药1个月后多数患者获得较好的临床应答，平均超过半年未复发。

在研发布局方面，康诺亚/吉利德的CM336、岸迈生物/优时比的Cizutamig，以及Kali、Xencor、Cullinan等公司的TCE管线，均已在自身免疫性疾病领域展开布局。这些管线多靶向CD19、CD20、BCMA等B细胞抗原，是TCE技术从肿瘤领域向外拓展的重要方向。

BD交易活跃

近年来，围绕自身免疫性疾病TCE赛道的BD（商务拓展）交易明显增多，布局逻辑与早前抗体偶联药物赛道颇为相似——在技术窗口期，MNC倾向于提前锁定优质资产，而非等待临床确定性完全兑现。今年以来，该赛道迎来新一轮交易高峰。

3月，德琪医药宣布与优时比达成授权合作，授予优时比在全球范围内推进ATG-201的开发、生产及商业化的独家权益。ATG-201为一款CD19/CD3双特异性TCE，拟用于治疗B细胞相关自身免疫性疾病。根据协议，德琪医药将获得合计8000万美元的首付款及近期里程碑付款，并有资格获得最高超过11亿美元的后续里程碑付款及销售分成。该交易是优时比对早期TCE平台价值的前瞻性布局。5月，优时比再度加码，宣布以最高22亿美元收购Candid Therapeutics，获得其核心资产Cizutamig，其中首付款达20亿美元。Cizutamig是我国药企岸迈生物原研的一款BCMA/CD3双特异性TCE，后由Candid通过授权整合获得其在大中华区以外的全球权益。该药已在累计超过100例（包括多发性骨髓瘤及自身免疫性疾病）患者中完成给药。高比例首付款表明优时比对该资产早期数据和后续开发潜力信心充足。

3月23日，吉利德宣布以最高21.75亿美元的价格收购Ouro Medicines，获得其BCMA/ CD3 双特异性TCE资产Gamgert amig。不同于CD19主要靶向B细胞，BCMA更倾向于浆细胞及病理性抗体生成环节，其核心逻辑在于通过更深层的浆细胞清除实现更持久的疾病缓解。同日，赛诺菲与Kali Therapeutics就KT501达成全球独家许可协议。Kali将获得1.8亿美元首付款及近期付款，并有资格获得最高10.5亿美元的开发及商业化里程碑付款。KT501为一款CD3/CD19/BCMA三特异性TCE，拟开发用于多种B细胞介导的自身免疫性疾病，首发适应证为类风湿关节炎。该药旨在覆盖更广泛的B细胞谱系，并通过CD3掩蔽设计降低T细胞过度激活风险。

6月底，剂泰科技宣布将其下一代三特异性TCE药物 MTS-128的全球开发、生产及商业化权益授予Deerfield旗下Boulevard Bio，交易总额超16亿美元。MTS-128由剂泰科技人工智能（AI）驱动的端到端新药研发一体化平台NanoForge设计。本次交易刷新了我国临床前TCE资产单笔海外授权金额纪录，亦成为我国AI驱动药物创新出海的重要里程碑。

值得注意的是，此轮TCE药物授权交易潮中，我国药企参与度极高。据国泰海通证券研报统计，今年1月1日至5月20日，全球披露的16起自身免疫性疾病TCE BD交易中，10起核心资产来自我国药企。这既体现海外药企对我国TCE技术平台与创新资产的认可，也反映出我国药企正借助BD合作，深度参与全球自身免疫性疾病TCE赛道的早期产业布局。

开发策略前瞻

当前，自身免疫性疾病TCE药物的开发重点，正围绕提升组织中B细胞清除效率与减少细胞因子释放两大方向展开。

自身免疫性疾病患者的淋巴结、脾脏、肾脏等靶组织都可能存在病理性B细胞。传统IgG抗体分子量约为150kDa，组织渗透效率有限，因此以ScFv或纳米抗体为骨架的TCE成为一种明确的开发策略。该类TCE分子量更小，跨血管内皮和组织间隙的阻力更低，更适合覆盖深层淋巴组织。Cullinan公司的CLN-978、天劢源和的A-319、安进的贝林妥欧单抗均采用ScFv形式，其中CLN-978还通过串联α-HSA实现半衰期延长。和铂医药则基于纳米抗体技术开发了“2+1”结构TCE双抗HBM7020，并将其大中华区以外的海外权益授权给了大冢制药。

为实现更深层的B细胞耗竭，多靶点设计是另一种开发策略。现阶段多靶点TCE开发主要有两条思路：一是引入额外共刺激信号（如CD28、4-1BB），增强T细胞增殖、存活及效应功能；二是增加第二个B细胞表面靶点（如CD19/ CD20、CD19/BCMA组合），提高对抗原低表达、单靶点逃逸B细胞及浆细胞相关残留的覆盖。惠和生物的CC312是具有代表性的三特异性TCE。该药在CD19/CD3双抗基础上引入CD28共刺激信号，仅在结合CD19阳性B细胞时，才启动CD3与CD28协同激活T细胞，提升对B细胞的杀伤持续性，降低非特异性激活风险。该公司披露的早期临床试验数据显示，10例复发难治系统性红斑狼疮患者接受CC312每周2次给药（持续1个月）后随访1年，SLEDAI-2K评分由基线13分在1个月内降至5分以下，并在1年随访中维持在5分以下。安全性方面，所有患者均未出现2级及以上细胞因子释放综合征（CRS），也未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或严重感染。

降低细胞因子释放是自身免疫性疾病TCE药物开发中绕不开的难点。传统TCE的CD3结合臂持续暴露于循环系统中，易引发非特异性T细胞激活，带来安全性隐患。遮蔽肽技术通过在空间上封闭CD3结合位点，仅在靶点结合或特定环境下解除遮蔽，实现T细胞的“按需激活”，为解决这一难题提供了可行的方案。德琪医药的TCE平台AnTenGagerTM便采用了这种设计：分子与靶细胞表面DAA结合后，遮蔽结构解除，使CD3结合臂得以暴露并招募T细胞，从而实现“靶点依赖性”的条件激活，在维持强效杀伤活性的同时大幅降低CRS风险。ATG-201是该平台首个进入自身免疫性疾病领域的候选药物。

阿斯利康的TITAN平台提供了另一种思路。该平台是CD8引导型TCE平台，通过引入CD8共受体结合臂，将T细胞激活偏向CD8+细胞毒性T细胞亚群，减少CD4+T细胞激活相关的系统性细胞因子释放，在维持强效靶细胞杀伤效应的同时，有望实质性拓宽TCE的治疗窗口。阿斯利康已基于TITAN平台开发多款TCE候选分子，其中针对系统性红斑狼疮和特发性炎症性肌病的AZD5492已启动Ⅰ期临床试验。

综合来看，自身免疫性疾病TCE药物的后续竞争，大概率将沿多靶点设计、条件激活、CD8偏向激活等路径继续推进。MNC已开始为临床前资产提前买单，赛道竞争从概念验证进入资产卡位阶段。未来，分子结构优化的深度、多靶点组合的创新度与临床转化的效率，将成为企业抢占赛道高地的核心竞争力。