【中国先进治疗药品】CAR-T细胞治疗药品的临床研究与评价考虑

转自：中国医药报

一般来说，CAR-T细胞治疗药品的临床试验设计需综合考虑药物自身特点、适应证的临床需求和临床特点，科学选择研究人群，并制定合理的剂量探索方案、安全性和有效性评价指标及其随访计划、风险管理计划等。

研究人群

CAR-T细胞治疗药品具有制备过程复杂、作用机制新颖高效、产品活细胞可在体内增殖并存续等特征，且该类药品仍处于发展的较早阶段，已上市产品较少，临床有效性和安全性数据仍在不断积累之中。因此，在CAR-T细胞治疗药品研究人群的选择上，通常倾向于考虑对治疗风险接受程度较高或其病情更能支持承担风险合理性的人群。例如，目前已上市用于治疗血液淋巴系统恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗药品，首先在经充分标准治疗失败且缺乏有效治疗手段的复发/难治性患者中开展临床试验。针对儿童/青少年的CAR-T细胞治疗药品，通常在临床试验开始前，需先获得成人受试者的初步安全性和耐受性数据。同时，鉴于对起始细胞质量的要求、制备时间的等待，以及对合并用药等操作的要求，病情进展迅速或病情严重的受试者可能并非最佳的受试人群，需在临床试验设计时充分考量产品对研究人群的获益-风险评估。

试验设计

目前，对于在经充分标准治疗失败且缺乏有效治疗手段的复发/难治性患者中开展临床试验的CAR-T细胞治疗药品，确证性临床试验大多采用单臂试验设计，以适应证人群可获得的最佳现有治疗手段的临床疗效作为CAR-T细胞产品的外部对照，或以此设定至少应达到的目标效应；鼓励在末线人群中开展随机对照试验，以提高CAR-T细胞治疗药品临床试验数据作为支持上市的证据强度。在缺乏有效治疗手段的复发/难治性患者中证明其临床获益风险优于现有治疗手段后，可在更前线患者中开展临床试验。由于更前线患者通常有临床疗效明确的标准治疗可供选择，CAR-T细胞治疗药品在该人群中开展临床试验时，应采用随机对照设计，以证明其相对于标准治疗的临床优势。

剂量探索方案

在早期探索性临床试验中，通常通过观察剂量递增过程中的安全性和有效性数据，初步确定后续试验的给药剂量和方案。与小分子或生物大分子药物相比，CAR-T细胞治疗药品的非临床研究方法受多种因素影响，如动物模型的选择、免疫应答的种属差异等，其对人体安全起始剂量的预测可能不如其他药物精确。如果有可用的动物试验或体外数据，或已有同靶点、同机制的同类或相关产品的既往临床经验（即使采用不同给药途径或用于不同适应证），均可能有助于判断起始细胞剂量的风险水平。在选择剂量探索试验中各剂量组的组间剂量增幅及样本量时，还应考虑非临床研究及类似产品临床经验中剂量变化对受试者安全性和有效性的影响。在开展除恶性肿瘤外其他适应证的临床试验时，每一剂量水平的受试者数量还应考虑不同适应证人群对风险的可接受程度或安全性评价要求，可能需要通过更大的样本量提供更充分的安全性信息。剂量爬坡时，还需综合考虑产品特点，科学制定方案，并参考国内外同类产品研发经验，设定科学合理的剂量限制性毒性定义。对于冻存的CAR-T细胞治疗药品，由于出厂至输注前还包括细胞复苏、复苏后保存等过程，应明确实际输注剂量以复苏后细胞量计算。

安全性和有效性评价

在CAR-T细胞治疗药品的临床试验中，通常需对受试者的安全性指标进行较全面的收集，并针对受试者的一般身体状况、疾病相关因素，以及产品治疗特征所导致的安全性风险进行较全面的观察和数据收集。这一方面是由于目前对CAR-T细胞治疗药品的安全性数据积累有限，另一方面也考虑到现有临床试验主要针对晚期末线恶性肿瘤患者或复发/难治性自身免疫性疾病患者，其身体状况相对较差。在细胞输注之后，一般要求受试者在临床机构住院观察2周，并在接下来的2周内居住在临床机构附近，以便及时处理出现的不良事件。此外，还需针对潜在的长期安全性风险制订合理的安全性随访计划，如接受慢病毒载体编辑制备的CAR-T细胞治疗药品需关注致瘤性等风险。

鼓励在早期探索性临床试验中充分探索有效性评价指标，为后续试验设计提供依据。有效性指标的选择需体现患者明确的临床获益，并与当前临床实践及指南保持一致。例如，在治疗血液淋巴系统恶性肿瘤末线患者的临床试验中，可采用客观缓解率作为反映患者获益的指标，同时在长期随访中收集体现持续缓解的缓解持续时间、无进展生存时间、总生存时间等指标的有效性数据。

风险管理计划

CAR-T细胞治疗可能导致细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、肿瘤溶解综合征、巨噬细胞活化综合征等不良反应。因此，在CAR-T细胞治疗药品的临床试验中，应持续监测安全性风险，分析重要的已知和潜在风险信息，包括迟发性不良事件（如致瘤性）的发生率、严重性和危险因素等，并采取措施使风险最小化。在血液淋巴系统恶性肿瘤患者中，CAR-T细胞治疗及相关预处理导致的血细胞下降等不良反应可能进一步加重患者的感染和出血等风险，甚至产生危及生命的严重不良事件。此外，CAR-T细胞治疗可能产生的继发肿瘤风险也受到各界高度关注。

目前，在我国临床治疗实践中，经广泛收集并分析CAR-T细胞治疗后的长期安全性数据，继发性肿瘤与CAR-T产品的相关性尚未确定，因此暂不要求在国内上市的CAR-T细胞治疗药品的说明书中以黑框警示形式提示继发性恶性肿瘤的风险。但为进一步监控和管理相关潜在风险，可采取以下措施：在说明书中以“重要注意事项”提示“继发性恶性肿瘤”的风险；持续追踪和收集CAR-T细胞治疗药品的临床数据；在CAR-T细胞治疗药品的临床试验中加强风险控制，如对回输前后血液样本进行留存与检测。