约半数临床分型被改写？血液生物标志物如何破解双相谱系误诊困局

在所有精神障碍中，情感障碍可能是最常见的一类疾病。抑郁和双相情感障碍不仅影响情绪，也影响认知、睡眠、活动水平、社会功能、躯体健康和寿命。临床上的一个棘手的问题，是如何区分单相抑郁和双相谱系障碍。很多双相障碍患者会以抑郁发作为首发表现。如果单用抗抑郁药，可能带来情绪波动加重或长期预后问题。抑郁和双相障碍需要更好地区分，两者治疗策略可能非常不同。

近日，亚利桑那大学联合其他一些研究机构在杂志Molecular Psychiatry上发表了一篇题为

“Next-generation precision medicine for mood disorders: reproducible blood biomarkers enable objective diagnostics, subtyping, and targeted therapeutics”

的文章。作者尝试将血液生物标志物引入精神疾病诊断。作者使用精神科纵向队列，使用全血转录组分别研究低心境/抑郁和高心境/躁狂两个相反表型。研究显示，抑郁最重要的血液标志物包括FKBP1A和FOSL2，双相相关标志物以CTSB为代表，躁狂相关标志物以ATP6V1C2为代表。抑郁相关通路主要涉及免疫反应，双相相关通路主要涉及凋亡，躁狂相关通路主要涉及坏死性凋亡。作者用血液转录组追踪心境状态，用性别特异panel生成个体化报告，生成的报告结果可用于诊断分型和药物匹配。

图片来源：Molecular Psychiatry

主要内容

PART 01

研究设计概述

研究队列来自Indy 500+精神科20年时间跨度的纵向队列。受试者接受结构化诊断访谈，并在随访中进行多次测试。每次测试包括Simplified Mood Scale（SMS7）、HAMD抑郁量表、YMRS躁狂量表和全血采集。其中，低心境微阵列发现队列为19名受试者和53次测试，低心境RNA-seq发现队列为14名受试者和34次测试。高心境微阵列发现队列为18名受试者和51次测试，高心境RNA-seq发现队列为14名受试者和34次测试。每个研究还设置独立验证队列和独立测试队列，用于预测当前状态和未来住院。

作者采用了Convergent Functional Evidence（CFE）框架（如下图）。低心境/抑郁和高心境/躁狂分别独立研究，每个表型又分别在微阵列和RNA-seq平台上研究。每个平台内部都有发现、优先级排序、验证和测试四个步骤。对于关键生物标志物，作者综合计算了所有证据，并对每个步骤进行打分。将四个步骤的评分整合为一个CFE得分，最后再看两个平台之间是否收敛，以及低心境和高心境之间是否存在方向相反的双相标志物。最终筛选出102个低情绪状态的候选生物标志物，以及49个高情绪状态的候选生物标志物。作者的CFE研究框架可达成跨独立队列、跨平台、跨文献证据的收敛，优势是降低了单队列、单平台的不稳定性。

研究设计概述，图片来源：Molecular Psychiatry

PART 02

抑郁、双相和躁狂存在不同分子信号

作者首先分别研究低心境/抑郁和高心境/躁狂，然后把两者结果叠加，寻找方向相反的双相标志物。这些基因在抑郁状态向一个方向变化，在躁狂状态下反方向变化，更可能反映双相情感波动的分子轴。

根据综合评分，抑郁最重要的血液基因表达标志物包括FKBP1A、FOSL2、RIN3、WDFY3、FCAR等，双相方向相反基因包括CTSB、TERF2、NNT、ACOX1、SOD2等，躁狂特异基因包括ATP6V1C2、ELL、GGA3、GLUL、PTGIR等（图C）。分析还显示这些情感障碍标志物与作者团队既往其他精神和相关疾病标志物之间存在重叠（图D）。这些结果说明，情感障碍可能包含低心境、双相波动和高心境等多个分子方向。

抑郁、双相和躁狂存在不同分子信号，图片来源：Molecular Psychiatry

PART 03

抑郁，双相和躁狂的生物学通路以及风险预测的标志物

作者利用抑郁症（n = 79）、双相障碍（n = 23）和躁狂症（n = 26）的top生物标志物，进行了生物通路分析（表2）。结果显示，情感障碍可能与机体对环境的适应有关，尤其涉及免疫反应和细胞生存决策。抑郁相关通路（FKBP1A和FOSL2）主要与免疫应答和转录有关，双相相关通路主要与凋亡相关，躁狂相关通路主要与坏死性凋亡以及凋亡相关。哮喘是通路分析程序在抑郁症和双相障碍中识别出的首要疾病。

作者进一步分析了前15个top基因，其中7个与多巴胺信号有关，7个与线粒体功能有关，3个与昼夜节律机制有关。这些结果提示情感障碍的血液标志物背后同时涉及免疫、线粒体、细胞死亡、昼夜节律和多巴胺等多条通路。因此，抑郁和双相障碍可能不是单一神经递质不足，而是一个全身适应系统失衡。

作者采用横断面和纵向研究方法，识别出情绪状态和特质（第一年及之后所有年份的风险）的最佳预测性生物标志物（如下图）。

最佳个体生物标志物预测因子，图片来源：Molecular Psychiatry

PART 04

生物标志物报告

作者展示了基于血液标志物的个体化患者报告。作者将所有样本合并，并按性别评估标志物是否能在低风险和高风险人群之间有差异，并选出男性和女性各自最稳健的top标志物，组成低心境和高心境的状态评分与一年风险评分panel，用于生成医生报告。报告包含低心境状态评分、高心境状态评分、未来一年抑郁风险、未来一年躁狂风险，并根据这些分数组合生成诊断建议。

作者还展示了两个真实患者的报告样式（如下图）。一个女性患者临床诊断为抑郁，报告显示低心境状态评分高、高心境状态评分低，但其一年抑郁风险和躁狂风险组合提示likely bipolar 2 risk。另一个男性患者临床诊断为抑郁和PTSD，报告显示低心境和高心境状态均较高，但一年抑郁风险高、躁狂风险低，提示likely depressive disorder risk。报告中还列出候选药物和营养干预匹配。

个体化患者报告；图片来源：Molecular Psychiatry

PART 05

生物标志物的临床意义

作者将这种报告应用于569名临床诊断为抑郁或双相障碍的患者，结果显示约一半患者的生物标志物诊断与其既往临床诊断不同。

在临床诊断为抑郁障碍的241人中，生物标志物报告仍分类为抑郁或心境恶劣者共113人，占46.9%。但也有相当比例被分类到双相谱系，包括cyclothymia、hyperthymia、bipolar 2、bipolar 1、bipolar 3和manic disorder等。临床诊断为双相障碍的328人中，生物标志物报告匹配者159人，占48.5%。这可能反映初始误诊，也可能反映疾病在治疗、生活方式或心理因素影响下发生演变。

作者进一步分析了临床诊断和生物标志物诊断不一致对未来住院的影响。分析发现，临床诊断为抑郁、但标志物提示处于双相谱系的患者，未来住院风险增加，不仅包括情绪障碍加重的情况，还包括自杀倾向和酒精依赖。相反，临床诊断为双相、但标志物提示更偏抑郁谱系的患者，预后并未明显变差。精神科中最危险的误分型之一，就是把双相谱系患者当作单相抑郁处理。

临床诊断 vs. 生物标志物报告诊断；图片来源：Molecular Psychiatry

总结与讨论

作者提出了一套下一代情感障碍精准医学框架。作者通过20年纵向精神科队列，分别研究低心境/抑郁和高心境/躁狂两个相反表型，在微阵列和RNA-seq两个平台上进行发现、优先排序、验证和独立测试，最终筛选出一批可重复的全血基因表达标志物。作者把标志物做成个体化报告，给出低心境状态、高心境状态、一年抑郁风险、一年躁狂风险，并组合生成8类情感障碍诊断建议。作者在569名临床诊断为抑郁或双相障碍的患者中发现，约一半患者的生物标志物报告分类与临床诊断不同。临床诊断为抑郁但标志物提示双相谱系者，未来住院、自杀相关和酒精相关结局更差。

不过，这项研究成果还不能直接普及到临床。未来还需要多中心、跨种族的验证。需要开发以及标准化qPCR或蛋白级POCT panel。还需要前瞻性验证按生物标志物报告指导治疗是否真的能减少住院、自杀和功能损害。总之，这篇研究提供了一个精神精准治疗的框架，将主观症状、纵向病程以及客观分子状态和治疗反应整合起来。