国内首个：NRF2分子胶降解剂获FDA批准开展临床

9月17日，宇道生物宣布自主研发的靶向NRF2的共价变构分子胶降解剂NTS231取得了美国食品药品监督管理局（FDA）的IND批件，获准在美国开展临床试验。该产品为国内首家、全球第二款同靶点机制进入临床的小分子药物。

NTS231是一种具有高活性和高选择性的变构分子胶，通过与KEAP1蛋白共价结合诱导NRF2蛋白降解。在作用机制上，NTS231不可逆地与KEAP1蛋白的Cys151半胱氨酸残基共价连接，稳定KEAP1蛋白的空间构象，该构象有利于KEAP1蛋白与CUL3蛋白发生相互作用，并促进功能性KEAP1–CUL3 E3连接酶复合物的形成，进而促使NRF2发生降解，阻断NRF2信号通路，以抑制癌细胞的存活能力。

宇道生物依托其AI驱动的变构药物研发平台ALLOSTAR™，融合计算机辅助药物设计（CADD）与药物化学技术，成功开发出高特异性共价结合KEAP1蛋白的变构分子胶NTS231。该分子能够高选择性地降解NRF2，从而有效抑制NRF2依赖性肿瘤的生长。

NTS231的作用机制

在实体瘤领域，KEAP1和CUL3的功能丧失性（LOF）突变以及NRF2的功能获得性（GOF）突变在多个癌种中普遍存在，尤其在肺鳞癌（>30%）和肺腺癌（>20%）中更为突出。

在临床前研究中，在多种携带NRF2/KEAP1/CUL3基因突变或NRF2通路异常激活的肺鳞癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等癌种的CDX和PDX体内模型中，NTS231均展现出剂量依赖性抗肿瘤药效。

除单药具有显著疗效外，NTS231还可与化疗、各类靶向治疗、ADC等进行联用。研究已初步证明，NTS231在化疗耐药的含KEAP1等突变的多个肺鳞癌PDX模型中与紫杉醇联用可产生协同增效作用。在安全性方面，NTS231在大鼠和犬的28天GLP毒理实验中均显示出良好的安全性，具有极大的安全窗，为后续临床开发提供了有力支持。

宇道生物是一家利用AI+变构机制针对难成药靶点进行小分子药物开发的生物技术公司，由该领域全球顶级科学家张健教授创立。就在本周，公司刚刚宣布完成数千万美元的轮融资。

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