两例三阴性原发性血小板增多症患者应用阿那格雷的临床诊疗分析

作者：

原发性血小板增多症（ET）是经典费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN），其中约10%~15%患者JAK2、CALR、MPL三大驱动基因均阴性，临床定义为三阴性ET[1]。阿那格雷为选择性PDE3A抑制剂，仅靶向抑制巨核细胞成熟、特异性降低血小板，无骨髓抑制与远期致癌风险，是ET重要治疗选择。本文报道2例特殊人群三阴性ET病例：1例肝移植术后受者存在干扰素绝对禁忌，1例青年女性先后使用短效、长效干扰素疗效差且出现药物性肝损伤，两例换用阿那格雷后均实现血小板持续达标，不良反应轻微可控，旨在探讨特殊人群ET个体化治疗策略，为临床提供循证参考。

病例1：肝移植术后三阴性ET

1.1 一般资料与主诉

男性，37岁，主诉肝移植术后2年余，发现血小板持续性升高1月余。

1.2 现病史与手术史

2024-01-17患者因结节性肝硬化合并高分化肝细胞癌，行劈离式右半肝移植术，术中同步完整切除脾脏；术后病理提示结节性肝硬化伴多发再生结节、局部灶性高分化肝细胞癌。术后短期血小板一过性升高，予血小板分离联合双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）治疗后指标恢复平稳。术后1年（2025年12月）血小板进行性攀升，口服阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗无改善，血小板峰值达1999×10⁹/L，先后2次行血小板单采术，术后血小板可短暂回落至400×10⁹/L，但3~5天快速反弹至1500×10⁹/L，为系统诊治收入我院。

1.3 入院血常规

入院查血常规：WBC 11.43×10⁹/L，Hb 154 g/L，PLT

1999×10⁹/L；

1.4 全套骨髓及分子生物学检查

完善骨髓细胞形态、流式免疫分型、融合基因、MPN驱动基因、染色体核型、骨髓活检、二代基因全套评估：

骨髓涂片：

骨髓增生活跃，粒系以中晚幼粒细胞增殖为主，红系增生尚可；巨核细胞数量中等、产板功能活跃，涂片见大量成簇血小板；淋巴细胞比例轻度升高，可见少量幼淋样细胞。

骨髓活检和流式免疫分型未见明显异常。

BCR-ABL融合基因：

M-bcr-abl、m-bcr-abl均阴性，排除慢性粒细胞白血病。

MPN三大驱动基因：

JAK2 V617F、CALR、MPL、JAK2 Exon12基因突变全部阴性。

染色体核型：

46,XY，未见克隆性异常染色体改变。

高通量基因测序：

仅检出BCORL1、FLT3胚系变异，无MPN相关体细胞致病突变。

1.5 诊断与鉴别诊断

患者脾切除术后已2年，脾切除所致继发性血小板增多多出现于术后半年内，病程时长不支持脾脏因素；完善感染、缺铁、甲状腺功能等筛查无异常，排除反应性血小板增多；结合骨髓巨核细胞克隆性增殖、全套基因阴性、持续重度血小板升高，最终确诊

三阴性原发性血小板增多症。

1.6 治疗方案抉择与随访疗效

1.6.1 一线方案禁忌分析

依据《成人原发性血小板增多症诊断与治疗中国指南（2026年版）》[1]，60岁以下年轻ET患者首选干扰素-α，但本患者存在干扰素绝对禁忌：患者长期口服免疫抑制剂维持移植肝免疫耐受，干扰素可广谱激活树突状细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞、NK细胞，上调肝细胞表面HLA抗原，增强Th1型促炎免疫应答，打破移植术后免疫抑制平衡，显著升高急性、慢性移植物排斥风险，严重可致移植肝失功、需二次肝移植甚至死亡；羟基脲存在远期骨髓抑制[2]、潜在致畸风险，青年患者不适合长期使用。

1.6.2 阿那格雷个体化给药

2026-03-19启动阿那格雷治疗，起始0.5 mg（1片）每日2次口服。用药初期出现轻度心动过速，予标准化干预：餐后30 min服药、服药后卧床休息30 min，患者心悸症状逐步缓解耐受；后续缓慢滴定至1 mg（2片）每日2次维持剂量。

1.6.3 长期疗效与安全性随访

规范滴定维持治疗后，血小板逐步下降并稳定维持于400~500×10⁹/L；持续随访6个月，无血栓、出血事件，移植肝影像学、肝功能持续稳定，未出现排斥相关临床表现，仅一过性轻度心悸，无其他脏器不良反应。

病例2：干扰素疗效差合并药物性肝损伤青年三阴性ET

2.1 一般资料与主诉

女性，20岁，主诉发现血小板升高5月，近1周血小板显著升高。

2.2 现病史

2023年12月患者因感冒发热就诊，初查血小板452×10⁹/L；5个月后复查血小板骤升至2839×10⁹/L，无头晕、肢端末梢疼痛、皮肤黏膜出血、血栓等临床症状，收入血液科进一步诊治。

2.3 骨髓及分子全套检查

骨髓涂片：

骨髓增生活跃，粒红比例正常，巨核细胞数量显著增多、产板旺盛，涂片大量成簇血小板聚集，符合ET形态学改变。

流式免疫分型：

仅见少量生理性原始髓细胞，无异常克隆造血表型。

t(9;22)+BCR-ABL融合基因：

全部阴性，排除慢性粒细胞白血病。

MPN驱动基因：

JAK2 V617F、CALR、MPL测序均阴性，确诊三阴性ET。

染色体核型：

46,XX，无克隆性异常。

骨髓活检：

未见异常。

MPN靶向测序（154基因）：

全范围未检出临床致病体细胞突变。

2.4 风险分层评估

血栓风险（IPSET-thrombosis修订版）：

年龄≤60岁、无JAK2突变、无血栓病史，分层为

极低危

；

长期预后（MIPSS-ET）：

累计0分，分层为低危。

2.5 序贯干扰素治疗及不良反应

依据指南[1]，患者＜40岁，优先选择干扰素降细胞治疗，分两阶段序贯给药：

短效干扰素阶段（2024.04-06）：

干扰素α 500万U 隔日皮下注射，规范足疗程治疗，血小板持续＞2000×10⁹/L，降细胞疗效极差。

长效聚乙二醇干扰素阶段（2024.07起）：

更换聚乙二醇干扰素 α-2b 注射液180 μg每周皮下注射，血小板较前轻度下降，但随访谷丙转氨酶进行性升高，峰值181 U/L，确诊干扰素相关药物性肝损伤，无法继续干扰素治疗。

2.6 换用阿那格雷治疗与随访

2024年12月停用干扰素，启动阿那格雷口服：起始0.5 mg每日3次，耐受后滴定至1 mg每日2次维持。全程无明显心悸、胸闷不适，肝功能逐步恢复正常；血小板持续稳步下降，最低501×10⁹/L，长期稳定于600~1200×10⁹/L区间，随访无血栓、出血等不良事件。

讨论

3.1 三阴性ET整体诊疗难点

三阴性ET占全部ET患者10%~15%，相较于JAK2/CALR/MPL突变阳性患者，该群体存在发病年龄更低、干扰素治疗应答率偏低、药物不耐受发生率更高等临床特点，标准化一线方案疗效有限[3]；羟基脲长期应用存在累积骨髓毒性、远期治疗相关肿瘤风险，青年患者长期使用受限[4]，临床亟需安全有效的替代降血小板药物。阿那格雷作为仅靶向巨核细胞成熟的特异性药物，不影响粒、红系造血，无致突变、致癌风险，较好匹配青年、特殊基础疾病人群长期治疗需求，符合《阿那格雷临床应用指导原则（2025版）》[5]二线推荐指征。

3.2 两类特殊人群用药取舍依据

3.2.1 肝移植术后ET人群：干扰素绝对禁忌，阿那格雷为更优选择

实体器官移植术后长期使用免疫抑制剂维持移植物耐受，干扰素强效免疫激活作用会打破免疫抑制稳态，属于移植受者用药绝对禁忌。干扰素可上调全身T、NK细胞活性，提升肝细胞HLA抗原表达，诱发急性、慢性移植肝排斥，严重可致移植物衰竭，本例患者完全无法采用指南推荐的青年一线干扰素方案。 阿那格雷作用靶点局限于骨髓巨核细胞PDE3A，仅抑制巨核细胞晚期分化成熟，不干扰外周淋巴细胞、NK细胞功能，不会升高移植排斥风险；用药后最常见不良反应为心动过速，与全身轻度血管扩张相关，通过餐后服药、服药后卧床休息、缓慢剂量滴定可显著提升耐受性，无需停药，为本类特殊人群优选方案。

3.2.2 青年干扰素疗效差/肝损伤不耐受人群：阿那格雷规避脏器毒性

60岁以下ET患者指南首选干扰素[1]，但干扰素存在肝脏毒性、流感样症状、甲状腺损伤等多种不良反应[6]，部分患者疗效不佳或脏器损伤无法持续用药。本例20岁女性先后使用短效、长效干扰素，既无满意降板效果，又出现显著转氨酶升高，需及时更换方案。 阿那格雷无直接肝细胞毒性，不会造成肝酶持续性升高；仅特异性调控血小板生成，不引起白细胞减少、贫血，无致畸风险，适配青年长期治疗需求。本例换用后肝功能快速恢复，血小板持续达标，无心血管不良反应，证实其在干扰素不耐受青年人群中的良好安全性与有效性。

3.3 阿那格雷药理优势与临床适用范围

阿那格雷为选择性磷酸二酯酶3A抑制剂，区别于羟基脲、干扰素等广谱骨髓抑制药物，仅阻断巨核细胞成熟环节，不损伤造血干祖细胞DNA、RNA，无远期致瘤风险；治疗期间仅血小板特异性下降，白细胞、血红蛋白不受影响，可降低ET相关出血并发症发生率。国内外多中心临床证实，阿那格雷血液学缓解率与羟基脲相近，起效更快速[7]，适用于三类人群[8]：①干扰素存在使用禁忌（如器官移植、自身免疫病）；②干扰素疗效不佳或出现肝、甲状腺等脏器毒性不耐受；③青年患者需规避烷化剂远期毒性、血小板重度升高＞1500×10⁹/L者。

3.4 阿那格雷不良反应规范化管理

阿那格雷最典型不良反应为心动过速、头痛、外周水肿，与PDE3抑制所致血管扩张、心肌轻度正性肌力作用相关，临床可通过标准化方案大幅降低发生率：①低剂量起始，每周增量不超过0.5 mg，缓慢滴定；②固定餐后30 min服药，服药后卧床休息30 min，减少心悸不适；③用药前完善心电图筛查，QT间期延长、心功能不全患者减量并严密监测；④定期复查血常规、肝肾功能，避免药物蓄积损伤脏器。

结论

本文2例三阴性原发性血小板增多症分别代表肝移植术后干扰素绝对禁忌、青年干扰素疗效差合并药物性肝损伤两类典型特殊临床场景。阿那格雷针对性抑制巨核细胞成熟、仅降低血小板，无骨髓抑制、无肝毒性、不干扰移植免疫稳态，两例患者治疗后血小板均长期控制在安全区间，不良反应轻微且可通过给药方式优化缓解。对于驱动基因阴性、无法使用或耐受干扰素的ET患者，阿那格雷是安全、有效的优选方案，尤其适用于青年、合并实体器官移植等存在干扰素使用限制的特殊人群，临床可根据患者基础疾病、药物耐受情况个体化选用。

参考文献：

[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人原发性血小板增多症诊断与治疗中国指南（2026年版）[J].中华血液学杂志,2026,47(5)

:409-423.DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20260212-00089.

[2]Finazzi G, Ruggeri M, Rodeghiero F, et al. Efficacy and safety of long-term use of hydroxyurea in young patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis[J]. Blood, 2003, 101(9): 3749-3749.

[3]Agustin Ferrandez M J, Villar Fernandez I, Navarro Aznarez H, et al. ANAGRELIDE IN ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA: EFFICACY, SAFETY AND THERAPEUTIC ENVIRONMENT[J]. ATENCION FARMACEUTICA, 2003, 5(1): 9-17.

[4]Nielsen I, Hasselbalch H C. Acute leukemia and myelodysplasia in patients with a Philadelphia chromosome negative chronic myeloproliferative disorder treated with hydroxyurea alone or with hydroxyurea after busulphan[J]. American journal of hematology, 2003, 74(1): 26-31.

[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会.阿那格雷临床应用指导原则（2025年版）[J].白血病·淋巴瘤, 2025, 34(8): 449-458.

DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20250718-00116.

[6]吴金金,李成忠.干扰素不良反应及其处理[J].世界临床药物,2009,30(6):334-338.

[7]葛晓燕,杨林花,金洁,钱文斌,李建勇,杨仁池,曹祥山,江滨,王昭.盐酸阿那格雷胶囊治疗原发性血小板增多症的有效性和安全性——多中心、随机对照临床研究[J].中华血液学杂志,2015,36(7)

:547-552.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.07.004.

[8]中国国家药品监督管理局.盐酸阿那格雷胶囊说明书[Z].[2021-05-31].

指导专家

黄健 教授

浙江大学医学院附属第一医院

医学博士，主任医师，博士生导师

浙大一院血液科行政副主任

浙江省“551”卫生高层次创新人才

浙江省血液病临床医学研究中心副主任兼MPN亚组负责人

浙江省慢粒/MPN协作组组长

中国女医师协会靶向专委会常委兼血小板病学组组长

澳大利亚西澳大学和加拿大阿尔伯塔大学留学回国

国家健康科普专家库成员（2024）

中华医学会血液学分会第十二届委员会罕见病学组委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会红细胞疾病学组委员

中国女医师协会血液专委员会常委

中国民族医药学会血液病分会常务理事

中国罕见病联盟血友病学组常委

浙江省中西医结合学会血液病分会副主任委员

浙江省医师协会血液科医师分会常委兼罕见病组组长；MDS/MPN组副组长

中国抗癌协会血液病转化医学专委会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会MDS/ MPN工作组委员

浙江省医学会血液病分会委员；罕见病分会委员

主要业绩

：以第一通讯分别在eClinicalMedicine等杂志发表SCI论文 30篇，主持国家自然科学基金、浙江省领雁研发攻关计划等项目10项，主持浙江省医药卫生科技创新二等奖1项，以主要成员获得国家科技进步二等奖1项，省科技进步一等奖2项等。

2018年获浙江省首届“优秀血液科医师”称号

2014年-2022年担任浙大四院血液科主任，金华市和义乌市一类医学重点学科带头人

病例作者

杨秀娣

浙江大学医学院附属第一医院

血液科 主治医师 医学硕士

浙江大学医学院附属第一医院血液科MPN亚专科秘书

浙江省慢粒暨MPN协作组秘书

中国民族医药学会血液分会理事

主要从事：骨髓增殖性肿瘤、免疫性血小板减少症、骨髓增生异常综合征、急性白血病、淋巴瘤等血液常见疾病诊治。