国际关注｜FDA与行业探讨细胞疗法产品早期临床开发中灵活性的必要性

FDA与行业探讨细胞疗法产品早期临床开发中灵活性的必要性

在癌症研究之友（Friends of Cancer Researchm，FOCR）和Parker癌症免疫治疗研究所（the Parker Institute for Cancer Immunotherapy）主办的公开会议上，FDA 代表和行业成员组成的专家小组表示，细胞疗法早期开发需要更大的灵活性。

FDA 生物制品审评与研究中心（CBER）治疗产品办公室（OTP）代理主任Vijay Kumar 表示，FDA 正在考虑与行业就儿科细胞疗法临床试验考量问题联合开展研讨会。

Kumar 向与会者表示，FDA 正“朝着建立一个更注重疾病背景、更关注作用机制的儿科入组标准框架迈进，该框架不再仅依赖于成人研究的时序顺序。”

Kumar 表示，FDA 将评价早期纳入试验是否“基于我们对疾病的现有认知、产品的特性以及治疗机制，在科学和伦理上具有合理性”。

Kumar 认为，此次会议后的另一项重大变化是，FDA 目前认为，这些试验中儿科受试者的招募问题应作为核心设计问题来处理，而非作为事后才需在获批后解决的问题。

儿科早期临床试验考量

Kumar 指出，FDA 在早期研究中提供了更大的灵活性，包括基于临床阶段的现行药品生产质量规范（CGMP）要求、适应性剂量递增、较小样本量，以及对生物标志物和新终点的探索。FDA 鼓励申办方在早期临床试验中探索患者筛选和富集策略。

“早期研究的主要目标是确立安全性并定义剂量反应关系，而不一定是对疗效作出推断，”Kumar 指出。

针对在后期研究中提供灵活性，Kumar 提到了FDA 最近的政策转变，即允许采用单一、充分、严格合规（well-controlled）的研究，并辅以确证性证据。

“必须强调，在FDA，我们关注的是临床数据质量和说服力，而不仅仅是研究的数量。我们始终保持灵活态度，并在上市前与上市后的数据要求之间寻求平衡。我们愿意根据对疾病的理解、产品的特性以及适用的临床数据，将适应症外推至儿科人群。”Kumar 强调。

Kumar 还谈到了部分企业因成本较低同时能更快招募更多样化的受试人群，而选择在海外开展早期临床试验的趋势。对于此类试验的产品质量以及安全性和有效性科学数据的可解释性，FDA 存在“诸多关切”。这些关切包括但不限于：是否遵守基于风险的现行CGMP、生产链的完整性，以及对设施开展检查的能力。

FDA 对在美国境外开展早期临床试验的其他关切还包括：数据完整性、安全性研究的监督、知情同意流程的性质、长期随访承诺，以及针对寻求在美国获批产品的申办方的非美国法规要求的适用性。

Kumar 表示，除非企业聘请熟悉FDA 现行现代化举措的顾问并联系相关研究机构，否则“申办方虽可在美国境外开展研究，短期内或许能获益，但长远来看，这可能适得其反”。

DLT 框架

Kelonia Therapeutics 公司首席开发官Travis Quigley 表示，对于该公司，新药临床试验申请（IND）准备工作面临的一大挑战在于一致性和灵活性。Quigley 指出，针对CAR-T等CGT的剂量限制毒性（dose limiting toxicity，DLT）标准可能是一个值得统一的领域，原因在于该标准包含标记用药剂量策略（sentinel dosing strategy）和研究暂停规则，同时这些规则在所有情况下都得到一致应用。

“在提交IND 申请时，你可以确信这些方面以及研究设计不会发生改变，”Quigley 表示。

Kumar 表示，FDA 工作人员发现各公司在衡量其产品的DLT 方面采用的方法各不相同，协调这些方法可能颇具难度。“适应症多种多样，申办方也各不相同，我们的审评员发现评价DLT 非常具有挑战性。”

百时美施贵宝公司细胞治疗与医疗业务高级副总裁兼负责人Rosanna Ricafort 表示，该公司“通过在多发性骨髓瘤、淋巴瘤和自身免疫性疾病领域的项目积累了大量临床数据，我们在执行这些试验的过程中汲取了海量的临床和监管经验。”

Ricafort 指出，公司已针对早期开发研究建立了内部通用框架，但小型企业可能难以具备这一优势。

“如果我们要走一条以解决方案为导向的道路，我认为建立一个有意的共同框架会很有帮助，该框架应以细胞疗法早期开发阶段中所有研究方案中都存在的核心要素为结构起点，这可能包括DLT 标准、安全性监测、住院监测以及剂量递增等要素。“我认为这将对提升该领域水平大有裨益。如果有一个经过精心设计的共同框架，那将大有裨益，并能切实提高IND 申请前及IND 阶段的工作效率。”Ricafort表示。

尽管正在开发的细胞疗法类型以及FDA 正在审评的方案存在显著差异，但临床监管战略顾问兼会议主持人Lola FashoyinAje指出，申办方将受益于“一个共同的起点，在此基础上，偏离情况极为罕见，且仅针对非常具体的问题——无论是数据缺失，还是针对新型疗法，我们期望临床研究具有足够的敏感性来检测其效果。”

FDA 表示愿意与行业及其他利益攸关方就如何针对早期细胞疗法试验制定共同框架展开对话并探索潜在合作。

“如果我们能将更多这些特征标准化，对所有人，从患者、申办方到监管机构，都会更好，”Kumar 表示。

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