Gut：提前10个月预测耐药！临床研究发现，外周血细胞外囊泡上免疫检查点水平可预测免疫治疗预后，较影像学提前42周发现耐药

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在晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗中，免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为绝对的核心。但从临床现实的角度，仅有约20%至36%的患者能从中受益，高达近70%的患者面临原发性或获得性耐药的困境。如何精准筛选获益人群、早期监测耐药，是当务之急。

由于晚期肝癌患者在临床常规中极少进行肿瘤组织活检，传统的肿瘤组织病理检测（如组织PD-L1表达）在临床应用中面临天然的瓶颈。因此，无需反复穿刺、损伤极小的液体活检技术被寄予厚望。

在外周血中巡游的微观“信使”——

细胞外囊泡（EVs）

因其携带源自亲本细胞的表面分子和活性组分，成为科学家破局的钥匙。

今日，

Gut

杂志发表论文，研究者首次证实，血液中携带PD-1、PD-L1和CTLA-4的细胞外囊泡是预测肝癌免疫治疗响应的无创标志物，且能比传统影像学提前36至42周（近10个月）检测到获得性耐药。

研究者开展了一项多中心临床研究，纳入279名肝癌患者，收集了677份纵向血样以及37份配对的组织标本。

在探索队列（n=40）中，研究者对血液样本中的细胞外囊泡进行了分析，发现其平均粒径约120 nm，浓度达1.7×10¹¹个/mL。多重免疫分析证实，PD-1、PD-L1和CTLA-4在小细胞外囊泡（sEVs）中显著富集。

在早期肝癌配对队列（n=37）中，研究者匹配分析了血液样本和组织样本，发现血液EV中的免疫检查点（EV-ICs）水平与肿瘤组织微环境原位表达，除EV-PD-L1外均无直接相关。

这表明外周血EV-ICs反映的是系统性免疫信号失衡，而非单纯肿瘤局部免疫状态的直接映射。

最后，在治疗监测队列（n=202）中，研究者分析了EV-ICs的预测效能。该队列包括接受ICI治疗的训练组（n=79，402份纵向血样）和验证组（n=82，146份纵向血样），以及接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的TKI对照组（n=41，52份纵向血样）。

基于训练组数据，研究者首先锁定了预测患者疗效的基线阈值（PD-L1：23.05 pg/µg；PD-1：20.08 pg/µg；CTLA-4：15.1 pg/µg）。基线EV-ICs水平高表达的患者，其无进展生存期（PFS）显著缩短，高丰度的EV-ICs也与总生存期（OS）的预后不良密切相关。TKI对照组中EV-ICs水平与疗效无显著关联，证实其是免疫治疗特异性的预测指标。

其中，CTLA-4是单项表现最强的预测指标。在训练组中，EV-CTLA-4低丰度组的中位PFS高达16.1个月，而高丰度组仅为3.3个月。

这一结论在验证组中得到了高度复现。

在治疗响应者的随访中，可观察到其体内的EV-PD-1、EV-PD-L1和EV-CTLA-4水平在治疗6周和12周内显著下降。 在31例产生早期响应但随后出现获得性耐药的患者中，9名患者具有长期连续监测数据，其血液中的EV-PD-1和EV-PD-L1提早36周开始爬升，EV-CTLA-4则提早42周飙升，远早于影像学（CT/MRI）判定疾病进展的时间。

这意味着，针对EV-ICs的血检能够提早近10个月洞察免疫治疗耐药的发生。

研究指出，通过治疗前的基线检测，可精准识别出高表达EV-ICs的耐药人群，规避不必要的临床毒性与经济负担。在治疗随访中，若监测到EV-ICs指标的异常回升，可在临床影像学显现出肿瘤进展前，提前约10个月进行干预（如联用靶向药物、调整剂量或加入巨噬细胞抑制剂等），在耐药爆发前调兵遣将，改写晚期肝癌患者的生命轨迹。

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参考资料：

[1]Gorgulho J, Masood R, Buescher G, et al. Circulating extracellular vesicles carrying PD-1, PD-L1 and CTLA-4 inform resistance to anti-PD-L1-based therapy in HCC Gut Published Online First: 06 August 2026. doi: 10.1136/gutjnl-2025-337617

本文作者丨代丝雨