胚胎为何总“种不上”？这项国家科技奖成果破解反复着床难题 | 2025国家科学技术奖

5次取卵、12次胚胎移植，10年辗转美国、欧洲和国内。一名患者曾因取卵出血、卵巢过度刺激综合征等严重并发症三次住院。最终，她找到孙贇团队。围绕胚胎、子宫内膜和移植方案，团队为她重新寻找可能性，帮助她在41岁时成功妊娠。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院牵头完成的“着床障碍疾病精准诊治关键技术的创新与推广应用”项目获2025年度国家科技进步奖二等奖。

团队用15年时间，盯住辅助生殖中最棘手的一类问题：胚胎为何反复“种不上”？他们将诊疗过程拆成“种子、土壤、种植时机”三个环节，努力让每一步都更有依据。

给“种子”做无创体检

在辅助生殖中，胚胎常被比作一粒种子。可对反复移植失败的患者来说，种子看上去形态良好，并不意味着一定具备更好的发育潜能。卵母细胞成熟度不足、胚胎体外培养质量不佳，都可能影响后续着床。

过去，胚胎遗传学检测常需要取出少量细胞进行活检。临床上，这是一项重要技术，但对本就珍贵的胚胎，医生和患者都会格外谨慎。孙贇团队希望找到更温和的办法。他们把目光投向胚胎培养液。胚胎在培养液中发育时，会释放少量游离DNA等遗传信息；卵母细胞排出的第一极体，也保留着部分早期发育线索。

难点在于，培养液中的DNA极少，且呈碎片化状态。如何从中稳定提取有效信息，并判断胚胎的遗传特征，团队需要在实验室里一遍遍优化方法，再回到临床中验证。最终，项目组建立了胚胎培养液无创诊断技术和单卵母细胞DNA甲基化检测方法，为医生选择胚胎提供更多参考。

“很多人以为实验室的研究是脱离临床的，但我们的研究，几乎每一项都围绕着解决临床最棘手的问题。”孙贇说。对患者而言，无创筛选并不能承诺一次成功，却能让选择更早发生、让判断更接近证据。团队的相关成果已写入多项国际指南和共识。每少一次缺乏依据的移植，患者就可能少经历一轮身体和心理上的消耗。

给“土壤”找准那扇窗

种子准备好了，还要看土壤。子宫内膜如同胚胎着床的土壤，并非每天都处在同一种状态。胚胎与内膜的发育节奏一旦错开，哪怕只是几小时，也可能影响着床。

过去，临床上多依据月经周期、激素水平和经验推算移植时间。对于多数患者，这套方法能够满足需求；但在难治性不孕症患者中，常规时间未必适合每个人。第五天胚胎是否一定要在第五天移植，还是应提前或推后，背后需要更精细的判断。

孙贇团队绘制子宫内膜全时程分子图谱，研发子宫内膜着床窗诊断技术，将原先较粗略的时间推算细化到小时级别。医生可以据此判断患者的窗口何时打开，再安排移植，让胚胎和子宫内膜尽量“对表”。

改善土壤也不能靠层层加药。临床上，反复移植失败患者常会接触激素或免疫调节药物。有些人认为，胚胎进入子宫后可能被排斥，免疫抑制越强，成功率或许越高。团队开展全国多中心随机临床研究后发现，盲目使用免疫制剂对患者并无获益，还可能增加早产风险。

研究由此推动治疗思路转向精准纠偏。医生先判断患者的免疫表型，再决定是否需要用药、何时用药、如何调整。孙贇团队用长期临床研究证明，医学进步有时来自一项新技术，也来自对某些惯常做法的及时校正。相关成果入选中国医学科学院发布的2023年度重要医学进展。

让移植赶上“好时机”

种子和土壤之外，第三个问题是如何种。新鲜胚胎移植还是冷冻胚胎移植，长期以来一直存在争议。部分患者担心冷冻会影响胚胎质量，一些医生也更倾向沿用熟悉的方案。孙贇团队希望用临床研究回答：不同患者究竟适合什么方案。

团队牵头开展系列全国多中心临床研究，对新鲜和冷冻胚胎移植策略进行比较。研究表明，冷冻胚胎移植可以达到与新鲜胚胎移植相近的活产率，同时显著降低卵巢过度刺激综合征发生风险。对于部分卵巢高反应患者和难治性不孕症患者，冷冻移植能够留下调整空间，让胚胎发育与内膜状态重新匹配。

前述患者的经历，正是这套思路的一个注脚。她在10年间经历多次失败和严重并发症，身体与心理都承受着巨大压力。来到团队后，医生围绕“种子、土壤、种植”三个环节重新评估，在一次取卵、一次移植后帮助她成功妊娠。个案无法代表所有患者，但也说明，面对反复失败，机械重复原有流程往往难以打开新局面。

“科研不能只停留在论文上，更要能在病房里落地。”孙贇说。目前，团队的无创诊断技术和个体化治疗方案已在全国推广应用，帮助更多着床障碍家庭提高助孕成功率、降低多胎风险。

15年的研究，最终落在门诊里一个个具体的问题上：胚胎该如何挑选，内膜何时准备好，移植方案怎样调整。对团队而言，答案仍在不断更新；对等待中的家庭来说，每一次更精准的判断，都可能让漫长的求子路少一些无助，多一分希望。

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