GUT：修复肠道屏障，IBD临床试验迎来首个国际共识 | 热心肠日报

国际共识

炎症性肠病（IBD）肠道屏障评估国际共识提出首个临床试验方法学框架，12名来自7国的专家以改良德尔菲法对25项陈述进行两轮匿名投票，最终采纳14项声明。

终点定位

肠道屏障完整性建议作为探索性终点纳入试验，尚不宜设为监管性次要终点，因缺乏经验证的定义与阈值，且其变化可能主要伴随炎症活动改变。

评估时机

推荐在基线、诱导治疗结束的6–12周及维持期复评的24–52周进行动态评估，并将标准化方法、预设分析计划及屏障愈合定义写入方案。

疾病分层

屏障愈合终点与定义应区分溃疡性结肠炎和克罗恩病，后者还应考虑按回肠型、结肠型或回结肠型开展事后分层分析。

工具组合

共聚焦激光内镜（CLE）可作为补充工具，双糖渗透试验须统一探针、剂量、禁食、尿液收集及分析流程，连蛋白相关商业ELISA因特异性不足仅宜用于探索。

多模态评估

单一方法尚不足以刻画屏障改变，宜整合影像、功能与分子检测，并兼顾形态与功能以及上皮、血管等不同组分。

实施重点

需建立CLE图像采集培训、中央判读和认证体系，并建设组织样本库与数字图像库，以支持评估工具的全球验证与标准化。

炎症性肠病肠道屏障临床试验德尔菲法肠道通透性共聚焦激光内镜

在炎症性肠病（IBD）的治疗中，一个核心矛盾正日益凸显：即使内镜和组织学上已达到“缓解”，许多患者仍饱受持续症状困扰，且复发风险高悬。这背后的关键推手，往往指向了那道精密而脆弱的肠道屏障。当屏障的结构完整性与功能通透性未能修复，即便炎症被暂时压制，疾病的根基也并未动摇。然而，

如何系统性地评估屏障修复，并将其作为疗法开发的目标，全球一直缺乏统一标准

。

近日，一项发表于顶级期刊 Gut 的国际共识，由圣卢克大学附属医院的 Sophie Vieujean 领衔的12位多国专家团队，首次为这一新兴领域构建了结构化的临床试验设计框架。

屏障修复：从“附带现象”到“探索性终点”

长久以来，肠道屏障的损伤被视为炎症的“副产品”，但越来越多证据表明，

屏障功能障碍

是疾病发生与进展的

初始驱动因素

。共识专家小组明确指出，在评估靶向肠道屏障的疗法时，应将屏障完整性评估作为

探索性终点

，而非预先设定的次要终点。

这是因为，目前尚无充分证据表明屏障改善能独立于炎症控制而发生；它可能仅是炎症消退的下游效应。因此，现阶段将其定位为监管机构（如FDA或EMA）认可的次要终点仍为时过早。专家们强调，未来的核心任务是系统探索

屏障相关指标

与内镜、组织学及生化指标之间的相关性，为未来将其整合进关键性试验设计铺路。

构建评估框架：何时测、测哪里、怎么测

共识为临床试验操作提供了清晰的路线图。在时间节点上，专家达成

91%的共识

，支持在基线、诱导期结束（第6–12周）及维持期再评估（第24–52周）时，对

肠道屏障完整性

进行纵向追踪。这恰好与常规内镜再评估时间点对齐，使得屏障修复作为更深层缓解的评估，能无缝融入现有流程。

在评估内容上，共识提出

100%的共识

：必须在试验方案中预先明确标准化方法、分析计划，以及

肠道屏障愈合

与改善的定义。专家特别指出，术语“肠道屏障”应超越单纯的“上皮屏障”，涵盖

黏液层、上皮、黏附微生物、免疫及血管成分

。对于功能评估，则需清晰区分轻度与重度通透性缺陷，因为其生物学和临床意义截然不同。一个关键的设计原则是，溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）应采用

疾病特异性定义

与终点，这与当前IBD临床监管实践一致。

评估工具的共识：多模态互补，无单一“金标准”

没有任何单一技术能全面捕捉肠道屏障的复杂性——这是共识传递的核心信息。在影像学手段中，尽管

共聚焦激光显微内镜

能提供实时、高分辨率的体内屏障评估，但因其设备昂贵、依赖专业培训、需静脉注射荧光素，加之在显著炎症下难以准确评估基线屏障，未能被推荐为参考标准。相反，共识强烈支持（

82%共识

）将影像学评估纳入试验，并建议系统性地评估

所有结肠段

及末端回肠，以最严重区域为重点。

对于功能检测，

双重糖试验

和聚乙二醇基检测等通透性功能测试，因方案可标准化且价值明确，获得

91%共识

支持，但前提是必须严格统一探针选择、剂量、渗透压、禁食条件及尿液收集等

方法学细节

。相比之下，放射性标记探针（如51Cr-EDTA）虽敏感，但受限于辐射与物流，更适用于

研究而非大规模试验

。

在内源性生物标志物方面，共识此次采取了审慎立场。目前广泛用于IBD研究的

连蛋白及连蛋白相关蛋白

商业化ELISA检测，因

特异性不足

，未被推荐作为常规或支持性屏障指标。专家一致认为，这些工具在未针对标准化参考方法进行充分验证前，应保持

探索性应用

。未来，亟需开发与疗法机制相匹配的

复合型伴随诊断

工具。

未来航向：标准化、验证与全球协作

共识的落幕并非终点，而是为优先研究方向划定了航道。专家组以

100%的共识

呼吁，必须建立针对CLE图像采集与解读的

专项培训、中央化阅片及认证体系

。同时，结合内吞细胞镜的多光谱免疫荧光技术，尤其针对紧密连接蛋白claudin-2的评估，被认为在探索

上皮屏障改变

方面潜力巨大，但需与功能性及影像学方法整合，因为单一蛋白表达无法可靠预测屏障功能。最终，共识以

91%的共识

强调，为促进全球工具的验证与标准化，应建立

组织样本库

与

数字化图像库

。

这一共识首次为肠道屏障修复疗法进入临床试验阶段，提供了

严谨的方法学框架

。它划清了现阶段“探索性评估”与未来“监管性终点”之间的界限，并倡导多模态整合策略，将推动学界从依赖间接证据，转向对屏障结构-功能关联的精准解构。随着屏障靶向疗法从概念走向临床，这套框架将成为确保研究可重复、可比较、可转化的基石。

图片摘要