天坛医院王伊龙团队发布国产渐冻症新药RAG-17突破性临床数据

肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）是一种不可逆、致死性神经退行性疾病，核心病理特征为大脑与脊髓运动神经元持续进行性凋亡，患者逐步出现全身肌肉无力萎缩，最终多因呼吸衰竭离世。

SOD1基因突变是明确的遗传性致病诱因，该突变占家族性ALS病例15%～30%，占全部ALS约2%，亚洲人群中突变检出比例更高。突变后的SOD1蛋白产生毒性获得性功能，持续损伤运动神经元，因此特异性抑制突变SOD1表达是该亚型ALS治疗的核心研发思路。

目前已有反义寡核苷酸（ASO）药物托夫生获批用于治疗SOD1型ALS，但单链ASO分子在药效学特性、给药便利性及安全性特征方面仍有优化空间；siRNA基因沉默效力更强、作用更持久，然而如何将siRNA有效递送至中枢神经系统（CNS）并发挥RNA干扰功能，是该领域内长期难以攻克的技术瓶颈。

近日，

首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队联合中美瑞康核酸技术（南通）研究院有限公司李龙承教授团队

，在国际顶级期刊Nature Medicine发表完整转化研究论文。该研究完整披露了新型SCAD递送平台衍生siRNA药物RAG-17从体外分子验证、多物种动物药效到首次人体I期临床试验的全部数据，为中枢神经系统RNA干扰疗法的临床转化提供了重要依据。

原创SCAD递送平台：赋能siRNA中枢递送与功能发挥

RAG-17是靶向人SOD1的siRNA偶联复合物，依托我国自主研发的SCAD技术，将治疗性siRNA双链与无靶向活性的辅助寡核苷酸（ACO）共价结合。ACO的核心作用不仅是提升siRNA细胞摄取与中枢组织分布，更关键的是赋能siRNA进入CNS细胞后发挥RNA干扰功能——单纯siRNA难以有效穿越血脑屏障并在中枢细胞内实现靶基因敲低，这是SCAD平台区别于简单递送系统的重要创新。

体外系列实验证实该分子具备良好成药属性：

1.血清稳定性优异

：RAG-17与人血清共孵育后可逐步释放游离siRNA，ACO组分基本保持结合状态，显示其具备充足稳定性以支持组织分布和后续细胞功能分离。

2.脱靶风险低

：通过生物信息学预测和T98G细胞RT-qPCR验证，针对CYTH2、NDUFC2、DISP2、KNOP1和UBAP2L共5个高预测潜力脱靶基因，在0.25 nmol/L至25 nmol/L浓度范围内（最高达其靶向活性IC95的100倍），未观察到上述基因表达水平出现显著异常。

3.低免疫原性

：人外周血单核细胞（PBMC）经RAG-17、其siRNA双链或ACO组分分别处理24 h后，通过游离摄取或RNAiMAX转染两种途径，均未检测到IFN-α、TNF、IL-1β等促炎因子水平升高，提示RAG-17具备低免疫刺激活性。

多物种临床前研究：即便疾病晚期给药，仍显著延缓病程、延长生存期

研究采用多重转基因ALS动物模型，模拟早、晚期不同干预场景，全面验证RAG-17的神经保护与生存期获益。

1.SOD1G93A转基因小鼠（晚期干预模型）

实验选择症状发作后（出生第126 d、第151 d）两次脑室内注射给药，贴合临床中确诊后才启动治疗的真实场景：

空白对照组小鼠中位生存期为169.5 d；晚期低剂量（200 μg）干预组中位生存期延长78.5 d（相对提升46.3%），晚期高剂量（400 μg）干预组中位生存期达298 d，延长128.5 d（相对提升75.8%）；

动物运动协调能力（转棒实验）、前肢抓握肌力、体重衰退速度均较对照组呈现剂量依赖性改善；

作为参照，早期干预组（出生第70 d、第100 d给药，400 μg）中位生存期为331 d（相对提升95%），提示越早干预获益越大，但晚期给药仍具有实质性疗效，这一现象在ALS药物研发中较为罕见。

图1 SOD1G93A小鼠早期或晚期给药的疗效

2.SOD1G93A转基因大鼠

大鼠于出生第70 d、第130 d两次鞘内注射0.9 mg RAG-17（非靶向对照组注射等量NTC，野生型对照组注射aCSF），随访至290 d研究终点：

NTC对照组中位发病时间为187.5 d，中位生存期为215.5 d；RAG-17治疗组截至290 d研究终点时未达到中位发病时间，16只大鼠中仅1只出现症状；

RAG-17治疗组大鼠体重、抓握肌力、转棒运动功能均显著优于NTC对照组，瘫痪进程延缓，生存期显著延长；

腰脊髓L4–L5节段胆碱乙酰转移酶（ChAT）免疫组化染色显示，RAG-17治疗组ChAT阳性运动神经元数量较NTC对照组提升42.2%（P=0.0409），但未完全恢复至野生型水平。研究指出，显著的功能获益与不完全的运动神经元保护并存，提示RAG-17可能通过保留运动单位实现功能代偿。

3.食蟹猴非人灵长类药效与PK/PD试验

对食蟹猴采用5 mg、20 mg、50 mg梯度鞘内给药（第1 d和第15 d各一次），评估人体给药参考剂量与靶点抑制时效：

50 mg剂量可使腰髓SOD1 mRNA表达下调91%，且该抑制效果持续至末次给药后72 d；

大脑皮层（远端给药部位）在50 mg剂量下SOD1 mRNA下调超过70%；

脑脊液SOD1蛋白同步呈剂量依赖性下降。基于三参数逻辑斯蒂模型拟合，腰骶髓ED50为3.889 mg（第22 d）和5.031 mg（第71 d），大脑皮层ED50为51.37 mg（第22 d）和108.4 mg（第71 d）；组织浓度-效应关系的半数抑制浓度（IC50）分别为腰骶髓165.2 ng/g、大脑皮层376.1 ng/g；

脑脊液药物浓度峰值出现在给药后15 min内，48 h内迅速下降，脑脊液/血浆浓度比值在200至900之间，证实鞘内给药可实现有效中枢靶向并最大限度减少全身暴露；

非人类灵长类动物实验提示RAG-17具备长效抑制靶点的特征，为临床延长给药间隔提供了量化依据。

图2 食蟹猴的转化药效学

人体I期临床研究：安全性达到主要终点

本项开放标签、单中心、剂量递增I期临床研究共纳入6例携带致病性SOD1突变的ALS患者（2023年5月22日至11月27日期间入组），受试者年龄26～67岁，4例为女性。受试者分为两个给药队列：

队列1（3例）：起始剂量60 mg，共7次腰椎穿刺鞘内注射，最长随访240 d（末次访视2024年7月11日）；

队列2（3例）：起始剂量90 mg，共6次鞘内注射，随访210 d；

给药采用30 mg梯度递增方案，维持剂量为150 mg（5例）或180 mg（1例），180 mg为方案预设的最高给药剂量。

1.主要终点——安全性

RAG-17总体耐受良好，未报告严重不良事件。治疗期间出现的不良事件见于2例（33%）：病例1和病例2首次给药后分别出现轻中度、短暂性肌肉震颤，自行缓解且剂量递增后未再复发，判定为治疗相关；病例1有脂肪肝及基线肝功能异常史，在180 mg剂量前出现无症状性ALT升高（＞1.5倍基线），继续治疗后未进一步上升，判定为可能与药物及基础疾病均相关。头痛（2例）为体位性，静脉补液后缓解，系腰椎穿刺术后反应而非药物相关。随访期内无死亡、无需有创通气。需指出的是，研究未系统开展系列脑脊液细胞计数分析，不能排除亚临床炎症反应的可能。

2.次要终点——生物标志物

脑脊液SOD1蛋白进行性降低，队列1第240 d平均降69%，队列2第210 d平均降56%。血浆NfL水平5/6例显著下降，个体最低点较基线降50%～85%，队列1和队列2终点时分别平均降62%和52%；病例1呈特殊模式（初期下降超60%，第240 d反弹至近基线），因与其他5例持续下降模式不同被排除在汇总分析外。延长给药间隔后NfL略有回升，但全程显著低于基线，探索性脑脊液NfL分析与血浆趋势一致。

3.探索性终点——临床功能

ALSFRS-R变化呈现明显异质性。基线评分30～40分、病程≤21个月的2例患者治疗后进展明显减缓（-0.107 vs 0.838分/月）；而基线评分>40分、病程较长的3例患者治疗后反而加速（0.423 vs 0.127分/月），可能反映自然变异或“地板效应”；基线＜30分的1例轻度加速。多数患者球部、躯干、上下肢功能亚域无显著变化，但部分患者呼吸功能逐渐下降。2例FVC改善或维持，而生活质量量表、改良Norris评分呈轻度下降趋势，步态功能及肌电图多数参数变化轻微或缓慢恶化，焦虑、抑郁及疲劳评分整体平稳。

图3 临床试验设计和患者结局

图4 患者的探索性结局

机制探讨、客观局限性与未来研发方向

1.机制与安全特征探讨

研究团队在讨论中提出：RAG-17携带的辅助寡核苷酸ACO仅14个核苷酸，相较托夫生的20核苷酸ASO更短，理论上更不易诱发脱靶杂交或先天免疫通路激活，可能为本研究良好安全性特征的重要结构基础。研究团队同时强调，二者安全性及疗效的直接比较仍需通过头对头对照临床试验验证。

2.客观局限性

本研究为开放标签、单中心、仅6例的小样本探索性试验，未设安慰剂对照，难以精准量化治疗效应。入组患者携带多种SOD1突变亚型，不同突变型疾病自然进展速度差异较大（如A4V突变进展迅猛），与外部历史队列横向对比受限。缺乏入组前前瞻性ALSFRS-R基线数据，治疗前衰退速率系回顾性估算，精度有限。动物与人体试验均未行连续脑脊液细胞计数，无法完全排除亚临床炎症反应。此外，临床前组织样本有限，未能完成神经肌肉接头去神经支配评估，而该指标对功能与生物标志物结果的相互印证至关重要。

3.研究价值与后续规划

本研究首次在人体中枢神经系统中验证SCAD递送平台可实现功能性siRNA递送并产生药效学效应，为将RNA干扰疗法拓展至其他神经系统靶点提供了技术路径参考。但研究者也明确警示，当前证据尚属早期，明确RAG-17的长期安全性与临床获益需更大规模、随机对照的临床试验；同时，应纳入脑脊液细胞学分析、给药前前瞻性观察期以建立可靠的基线进展数据，以及神经肌肉接头等组织病理学评估指标，持续优化给药方案。