司美格鲁肽在精神分裂症中的应用——一项改写临床实践的顶级研究

精神分裂症是一种常见且严重的精神疾病，患者寿命比一般人群缩短约15年。导致早逝的首要原因是心血管代谢疾病——心脏病、糖尿病、高血压。

与普通人群相比，精神分裂症患者更容易超重、生活方式久坐、吸烟。而用于治疗该病的抗精神病药物——尤其是奥氮平和氯氮平——会进一步加剧体重增加和嗜睡。体重增加不仅是外貌问题，更是患者停药的最常见原因，停药则意味着复发风险急剧上升。

这场“代谢灾难”长期以来似乎无法阻止。

一项改写局面的研究：HISTORI试验

2025年9月，发表于《JAMA Psychiatry》的HISTORI随机对照试验给出了令人振奋的答案。

研究纳入154名服用二代抗精神病药物的精神分裂症患者，他们均合并糖尿病前期和超重/肥胖（平均年龄38.3岁，56.5%为女性）。患者被随机分为两组：一组每周注射司美格鲁肽（逐步加量至1.0mg），另一组注射安慰剂，持续30周。

结果令人震撼：

体重：司美格鲁肽组平均减重9.21公斤（约20磅），安慰剂组几乎无变化。81%的司美格鲁肽组患者HbA1c降至正常水平（

血脂：好胆固醇（HDL）显著升高，甘油三酯显著降低。

生活质量：身体相关生活质量评分显著改善。

最关键的是：精神症状（PANSS-6评分）和心理健康相关生活质量没有恶化。

司美格鲁肽在安全减重的同时，没有影响患者的精神状态。

研究负责人指出：“司美格鲁肽是安全、可耐受且有效的”。他们建议，对于合并糖尿病前期且BMI≥27的精神分裂症患者，应考虑使用司美格鲁肽。

不仅仅是HISTORI：更多证据正在涌现

HISTORI不是孤例。2026年发表于《JAMA Psychiatry》的另一项随机对照试验，纳入了早期糖尿病前期或糖尿病、且近5年内开始服用氯氮平或奥氮平的精神分裂症谱系障碍患者，同样发现司美格鲁肽能有效改善血糖控制和体重。

针对氯氮平（导致体重增加最严重的抗精神病药之一）的COaST试验也正在进行中。氯氮平是难治性精神分裂症的“最后防线”，但其代谢副作用最为严重。初步数据显示，司美格鲁肽（逐步加量至2.0mg/周）可使体重降低13.88%，而安慰剂仅0.42%。66.67%的司美格鲁肽组患者实现了超过10%的体重下降。好消息是，它没有影响精神症状或氯氮平的血药浓度。

一项纳入9项随机对照试验、595名参与者的网络荟萃分析也证实，GLP-1受体激动剂能显著改善精神分裂症患者的体重、BMI、血压和胆固醇等心血管代谢指标。

临床意义

过去，精神科医生和患者常常面临一个两难选择：吃药→体重飙升→代谢疾病→停药→精神复发。这个恶性循环似乎无解。

现在，司美格鲁肽提供了一条全新的出路。体重增加不再是抗精神病治疗必须付出的代价。

HISTORI试验提供了高级别证据——对于合并糖尿病前期和超重/肥胖的精神分裂症患者，司美格鲁肽应被认真考虑。它不仅能减重、降糖、改善血脂，还不影响精神症状，不增加精神科住院风险。

司美格鲁肽的常见副作用主要是胃肠道反应（恶心、腹痛、便秘），但大多随时间推移而减轻。严重不良反应发生率与安慰剂相当。

目前的研究主要集中在糖尿病前期和超重/肥胖的患者群体。对于已经确诊2型糖尿病或体重正常但代谢风险较高的患者，还需要更多研究。此外，长期（超过30周）的安全性和有效性数据仍在积累中。

参考文献

Ganeshalingam AA,et al. Semaglutide Treatment of Antipsychotic-Treated Patients With Schizophrenia, Prediabetes, and Obesity: The HISTORI Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Nov 1;82(11):1065-1074. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.2332.

Sass MR, et al. Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2026 Feb 1;83(2):128-138. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3639.