全部临床项目“归零”！辉瑞、罗氏的400亿豪赌，命悬一线？

BMS的一次取舍，把降解剂—抗体偶联药物（DAC）推到了一个尴尬的位置。

2026年9月，Orum Therapeutics披露，BMS在审阅临床数据后，决定停止ORM-6151（BMS内部编号为BMS-986497）的开发。

如果算上在此之前已经相继终止临床试验的Orum的ORM-5029和艾伯维的ABBV-787，全球本就屈指可数的进入人体试验阶段的DAC药物，已经全部“阵亡”。

而DAC冰火两重天之处在于，临床阶段的挫折并没有阻挡MNC在这一赛道下注。

2026年4月，罗氏与C4 Therapeutics达成新的DAC合作；7月，强生完成对Firefly Bio的收购，支付10亿美元现金，获得其DAC平台。

临床项目的退场与新交易的落地，让DAC药物面临的问题更加具体：作为一条融合抗体偶联与靶向蛋白降解的技术路线，把蛋白降解剂装到抗体上，究竟能增加多少治疗价值？前人没有走通的临床试验，后来者能改变吗？

全球临床管线集体折戟

BMS-986497是一款降解剂-抗体偶联药物（DAC），由CD33抗体偶联GSPT1降解剂而成，被开发用于治疗急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征。

BMS于2024年5月启动I期临床研究，旨在评估BMS-986497作为单药治疗，或与阿扎胞苷双药、venetoclax的三联用药用于治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS），原本预计将于2027年2月完成。

但就在日前BMS审查BMS-986497的临床数据后，选择停止了BMS-986497的开发。

在该项目的早期研究中，Orum曾公布它在部分白血病模型中的抗肿瘤活性，并报告了相对于对照药物更好的正常造血祖细胞耐受性。换句话说，试验结果一度支持了DAC药物“既能杀伤肿瘤，又有望减少损伤”的设想。

但从实验室进入临床，应用于人体，往往没有那么容易兑现最初的设想。如今，BMS选择停止开发，但并未公开足以解释决定的完整疗效、安全性结果。

BMS当年花费1亿美元首付款及8000万美元后续里程碑付款买下ORM-6151，研发目的很明确：让药物更多地作用于癌细胞，同时减少对正常细胞的伤害。这是抗体偶联药物（ADC）一直在努力解决的问题。

不过，另一款来自Orum的DAC，已经让行业见识到这种新技术在临床中的风险。

ORM-5029比ORM-6151更早进入临床。两款药物均使用GSPT1降解剂，但ORM-5029采用HER2抗体递送GSPT1降解剂，适应证面向实体瘤。根据Orum负责人2025年接受韩国媒体The Bell采访时的说明，试验中曾有一名患者因肝衰竭死亡，这一严重不良事件导致新患者入组暂停。公司随后考虑继续投入的成本与收益，决定结束项目。只临床试验终止时，该试验最终登记的实际入组人数为25人。

当时，Orum负责人认为，临床试验出现患者死亡的问题，与连接子和抗体的组合有关。虽然遭遇临床折戟，但Orum并未因此放弃DAC，还曾以BMS正在推进的ORM-6151为例，说明同样的降解剂搭配不同抗体、连接子，仍然存在继续开发的可能。只是一年多后，BMS也停下了脚步。

与此同时，艾伯维的ABBV-787也未能继续推进。这款药物在2023年启动Ⅰ期试验，入组36人后于2025年终止，艾伯维给出的原因为“战略考虑”。它与ORM-6151都通过CD33抗体识别目标细胞，但携带的药物作用于另一类蛋白BET。

这三款产品虽然都为DAC药物，但又并不完全相同。ORM-5029和ORM-6151使用相同的降解剂，却搭配不同抗体；ABBV-787则尝试了不同的降解剂。

临床试验的连续失败也提醒着后来者，把抗体的识别能力与蛋白降解的作用方式结合起来，依靠这两项技术的优势做出效果更好、患者更能耐受的药物并不是“做加法”这么简单。

押注下一个ADC？

过去几年，ADC已成为全球药企争夺最激烈的领域之一，抗体和连接技术不断成熟后，载荷成为未来产品差异化的重要来源。而DAC作为一种新型偶联药物，刚好处于ADC与靶向蛋白降解技术（TPD）的十字路口。

结构上，DAC与ADC相似，都由抗体、连接子和载荷三部分组成。区别在于载荷，ADC携带细胞毒性化疗药直接杀死细胞，DAC则携带蛋白降解剂（如PROTAC或分子胶），通过劫持细胞自身的泛素-蛋白酶体系统，选择性降解靶蛋白。

这种差异带来了诸多优势。

DAC理论上可靶向传统小分子和ADC无法实现的不可成药靶点；降解剂以催化方式发挥作用，一个分子可反复降解多个蛋白拷贝，理论上所需剂量更低、作用更持久。DAC通过抗体递送赋予了降解剂组织选择性，单独的PROTAC分子因分子量大（常超1000道尔顿）、极性高，面临口服生物利用度差、全身脱靶等困境，而抗体介导的内吞递送可精准将降解剂送入特定细胞。

另一方面，DAC对连接子稳定性、细胞内释放效率、载药比（DAR）优化的要求也高于ADC。这或许也是整个DAC领域都仍然处于早期概念验证阶段，并且进入临床的管线均遭遇重大挫折的挑战。

面对风险极高的新技术，MNC们虽然还在押注，但下注的逻辑与方式也发生了变化。

2023年9月，Seagen与Nurix达成多靶点DAC合作，首付款为6000万美元，潜在里程碑付款最高约34亿美元。合作分工相当明确：Nurix开发适合偶联的降解剂，Seagen负责抗体偶联，以及后续临床前、临床开发和商业化。Seagen后来被辉瑞收购，这项布局也进入辉瑞的研发体系。

2023年12月，默沙东曾与C4 Therapeutics达成了一项总额达6.1亿美元的合作协议，包括1000万美元预付款及6亿美元里程碑付款，以共同开发DAC药物。不过两年后，2025年11月，默沙东终止了这项合作。

在与默沙东“分手”后半年，2026年，罗氏与C4 Therapeutics的协议，采用了与Seagen和默沙东相似的方式。C4利用TORPEDO平台设计降解剂载荷，罗氏负责抗体选择、设计及偶联，并推进后续开发。协议覆盖两个肿瘤靶点，罗氏拥有增加第三个靶点的选择权；首付款为2000万美元，潜在里程碑付款超过10亿美元。

这些交易一方面直接反映出大药企对DAC的兴趣，但交易金额结构也说明了它们对风险的处理方式。首付款与后续里程碑之间存在巨大的差距，而里程碑付款通常取决于研发、监管或商业目标是否实现。

强生的动作更进一步。2026年7月，它以10亿美元现金完成对Firefly Bio的收购，拿下了Firefly Bio及其Firelink DAC平台。强生在公告中提及泛KRAS及其他肿瘤驱动因素，也被解读为其希望把这套递送方式用于更广的肿瘤生物学目标。

从BMS买单条管线，到辉瑞、罗氏签下低首付高里程碑的项目合作，再到强生收购整个平台，交易方式的变化也反映了MNC对DAC的“避险”：这项技术尚未被临床验证，现阶段更适合广撒网，而不是押中一款药。

MNC重注于此，国内也已经有多家药企布局，并进入临床前阶段。

2026年1月，和正医药宣布与美国Biotech公司达成DAC药物全球合作；2026年JPM大会上，恒瑞展示了其DAC领域的布局，将在2026年递交CD38抗体偶联IKZF1/3降解剂的IND申请，适应证面向多发性骨髓瘤；宜联生物作为国内头部的ADC公司，也手握DAC平台专利，布局抗HER2和抗B7H3抗体偶联GSPT1降解剂。

此外，康朴生物布局了DAC-1（实体瘤）、DAC-2（血液肿瘤）和DAC-3（自身免疫病）；石药集团则在2026年AACR上展示了靶向IKZF1/3降解剂的CD38-DAC数据。

对于还处于临床前的管线来说，实验模型中的递送优势、蛋白降解和抗肿瘤效应，能否在患者体内同时成立，并且维持足够长时间，让患者获得更好的治疗结果，更是后来者站在前人肩膀上该考虑的。