降脂蛋白a新药3期临床失败！保护心血管，他汀仍是优选

随着医学研究的不断进展，一个曾经被忽视的血脂指标——脂蛋白a的升高，已经明确作为导致心血管疾病的独立危险因素。在AHA的新版血脂管理指南中明确指出，脂蛋白a超出50mg/dL，就属于显著升高，会加大心血管疾病风险，而如果超过180mg/dL，则会带来高危的心血管风险，其风险程度相当于家族性高胆固醇血症的人群。

正是因为这样的一些研究数据和指南，有不少脂蛋白a升高的朋友，总是非常焦虑，这个指标受遗传因素影响大，饮食运动都无法使其显著降低，对于一些重度升高的患者来说，目前也没有针对性药物来降低脂蛋白a水平。

目前，针对性降低脂蛋白a的药物目前都处于临床试验阶段。近日，制药巨头诺华制药发布了其针对性降低脂蛋白a的新药pelacarsen 的心血管终点三期临床初步结果，这个结果可能会为期待降脂蛋白a新药的朋友再泼上一盆冷水。

在诺华此次发布的公告中指出，在纳入超过8000名既往心梗、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病患者，所有参与者脂蛋白a水平超过70mg/dL的三期临床研究中，其降脂蛋白a新药 pelacarsen 虽然有效降低了脂蛋白a水平，但在降低心梗、急性血运重建，脑卒中和心脑血管死亡方面，未达到显著降低上述心脑血管事件风险的临床终点。

在这项公告中，并未给出在临床实验中参与者的脂蛋白a降幅，以及用药后具体的风险比变化，从该药物公布的二期临床试验结果来看，pelacarsen能够降低脂蛋白a的幅度可高达80%以上，如此高的脂蛋白a降幅，却仍然未达到降低心血管疾病风险的最终目标。

这个结果就特别值得我们深思：

为什么明确是心血管疾病风险指标（如脂蛋白a），明明通过用药大幅降低了指标水平，却没有带来相应的心血管获益呢？

药物的直接作用，往往是把升高的指标降下来，但这并不是我们用药的中级目标，我们用药的目标，是在降低指标的同时，能够真正减少相关危及生命，影响健康的重大疾病事件的发生。因此，

如果一个药物虽然显著降低了相关风险指标的水平，但却未由此带来心血管事件风险的降低，那这个药物就没有必要使用

。

对于这个降脂蛋白a新药三期临床失败，个人思考，不外乎以下3方面的可能原因。

首先是

药物本身“能力不足”

。虽然二期临床中pelacarsen表现出了能够使脂蛋白a降低80%左右的降脂作用，但大规模三期临床中，药物对脂蛋白a的降低幅度尚未公布，如果药物在大量人群中使用时，降脂幅度因个体差异也出现了较大的差异性，这就会稀释药物降低脂蛋白a带来的风险评估。

此外，两项经典遗传学分析给出的估算是：要获得显著的心血管获益，Lp(a)大约需要降低65.7到101.5 mg/dL，虽然pelacarsen带来了80%的脂蛋白a降幅，在绝对降幅方面，可能还达不到上述水平。

除了pelacarsen之外，目前还有一些强效降低脂蛋白a的药物正在进行临床研究，在初期临床试验中，其对脂蛋白a的降幅可高达90%以上，此类药物的三期临床也正在进行中，如果这类药物能够显示出明确的心血管获益，也能进一步说明，如果降脂药达不到需要的绝对降幅，就很难实现带来心血管获益的最终目标。

其次是

入组患者门槛偏低

。根据相关指南，脂蛋白a水平超过50mg/dL就属于高风险，此次入组的患者脂蛋白a水平均在70以上，如果按照指南分层，这个入组选择当然是没问题的。

从研究结果来看，脂蛋白a超过70mg/dL的人群，使用降脂蛋白a的药物可能没有带来心血管获益，但水平更高的人群，例如超过100mg/dL，还有超过180mg/dL的超高危人群，使用此类药物是否能够带来显著获益呢？是否能够降低心血管疾病风险呢？由于这个三期临床还没有公布具体的数据和亚组分析，因此，这一点也值得我们思考。

第三个可能的原因，

则是临床风险指标的下降，真的不一定能转化为降低心血管事件风险的获益

。

风险指标下降，等于风险降低，这个逻辑关系看似成立，但实际上，已经有诸多的研究发现，很多时候，指标下来了，但心血管事件的风险并没有出现降低。

除了此次的脂蛋白a药物三期临床以外，甘油三酯升高，同样作为临床上的心血管风险指标，能够降低甘油三酯的烟酸类药物、贝特类药物，虽然已经上市多年，但在相关的临床研究中，却从未得到过此类降低心血管风险获益的相关证据，也正是因为如此，这2类药物在临床上的使用也越来越少了。

在现代医学水平下，他汀类药物能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，除了他汀，还有依折麦布，PCSK9抑制剂等药物，能够联合他汀进一步提升低密度脂蛋白胆固醇的达标率。

在严格控制低密度脂蛋白胆固醇的同时，一般情况下，对于升高的血压、血糖等指标，也都可以通过生活干预和药物治疗，使这些危险指标保持在稳定达标的范围内。在此之外的一些残余心血管风险因素，是否即使用药进一步把这些危险因素的指标降下来，能够带来多大的心血管获益，是否真的能够降低心血管事件的发生风险，还是值得深入思考和探索的重要命题。

基于上述的研究结果，对于已有心血管疾病问题的朋友，目前在控制心血管疾病风险方面，建议不要因为脂蛋白a的升高而过度焦虑担忧，目前的临床证据还不足以指出降低脂蛋白a，就一定能够降低心血管风险，预期担心焦虑一个尚无针对性药物的残余心血管风险指标，还不如积极配合现有的药物治疗，用好他汀，监测好血脂水平和其他危险因素，在生活上做好调理，全面控制好可控的心血管疾病风险。

他汀类药物除了能够降脂之外，还有额外的抗炎作用，对于减少慢性炎症，进一步降低心血管风险有其独特优势，因此，虽然新药层出不穷，但对于已有心血管疾病，需要严格控制血脂的朋友，他汀类药物仍然是具有明确获益，能够带来心血管风险显著降低的优选药物，用药他汀，可以考虑搭配依折麦布、PCSK9抑制剂等进一步强化低密度脂蛋白控制，仍然是我们目前降低心血管疾病风险的优选路径。

参考文献：

Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase III topline results for pelacarsen in patients with elevated Lp(a) and established cardiovascular disease (CVD), (2026), www.novartis.com