GUT丨晚期原发性肝癌免疫治疗的动态肠道菌群演变与临床获益特征

肠道菌群与免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效密切相关。然而，以往研究多依赖单一的治疗前（基线）样本，难以反映治疗过程中菌群的生态动态变化，且基线特征在不同研究队列间往往难以重复。近日，解放军总医院第五医学中心陆荫英教授/首都医科大学张先念教授为通讯作者在Gut发表最新研究成果。该研究通过对315例晚期原发性肝癌患者的777份纵向粪便宏基因组样本进行深度分析，揭示了免疫治疗过程中肠道菌群的重构规律，并提出了一种基于治疗中窗口筛选特征、用于治疗前预测免疫疗效与预后的新策略。北京大学302临床医学院钱振伟、解放军总医院肝病医学部韩洁为第一作者。

研究团队前瞻性追踪了患者在治疗前及治疗后不同时间点的肠道菌群变化。结果表明，免疫治疗会导致患者肠道菌群网络连接度下降和模块化程度上升，呈现出明显的结构性重构。对比不同时间点的菌群特征发现，利用治疗约6个月（T2）这一动态窗口筛选出的16种核心菌株构建模型，在回溯至基线训练后，展现出比仅靠基线特征更优的预后预测能力，并在涵盖1204例样本的9个外部公共数据集中得到了广泛验证。

为了将该分类模型转化为可临床应用的定量指标，研究团队将基于T2衍生16种菌株的随机森林分类器输出结果转化为连续的响应概率，定义为GutIO评分（Gut Microbiome-Derived Immunotherapy Outcome score，肠道微生态免疫治疗获益评分），反映患者肠道微生态对免疫治疗响应的有利程度。该评分可作为独立的预后因子，有效评估患者的无进展生存期和总生存期，在“疾病稳定（SD）”亚组中也能精准分层预后。在外部的粪菌移植（FMT）联合免疫治疗队列中，响应者FMT后的GutIO评分显著提升，且评分变化与肿瘤病理缓解及微环境免疫细胞浸润正相关。此外，体外实验也证实了模型中两种代表性菌株的条件培养基能够对抗肿瘤免疫应答产生不同的调控作用，与临床表型一致。

该研究表明，晚期原发性肝癌患者在接受免疫治疗期间，肠道菌群经历了结构性的动态演变。相比于传统的单点基线分析，结合治疗中（on-treatment）动态窗口筛选微生物特征，有助于提升基线预测标志物的跨队列迁移能力和准确性。GutIO评分的提出为肿瘤免疫治疗的患者分层、疗效监测以及未来靶向微生态的联合干预提供了重要的科学依据。