优化微生态疗法临床转化的科学路线图 | 热心肠日报

精准靶向干预范式

基于机制证据精准选择生物制剂以调控宿主特定靶点，已成为替代经验性用药的领域共识。

免疫代谢调控网络

短链脂肪酸及色氨酸衍生物等微生物代谢物通过激活GPCR和AhR调节免疫，干预核心在于恢复调节性代谢物水平而非单纯抗炎。

宿主代谢与饮食互作

生物制剂的代谢效应受基线饮食显著驱动，阿克曼菌等新兴菌株及支链羟基酸等新型代谢物展现出微调能量代谢的潜力。

肠神经与内分泌轴

肠菌通过组胺及降钙素基因相关肽调节肠道运动与内脏敏感性，针对IBS需基于病理生理亚型进行干预。

共生菌群生态位重塑

多数益生菌无法定殖，其效应源于对微环境代谢网络的调节，基于营养生态位设计的微生物导向饮食已在治疗营养不良中显现潜力。

菌肠脑轴与行为干预

肠菌代谢物可影响宿主对精神活性物质的反应，益生菌在缓解IBS共病焦虑中证据充分，但粪菌移植治疗神经退行性疾病的效果尚存争议。

五项核心前瞻建议

调控而非“增强”宿主免疫代谢；将人类代谢组与微生物组并列为读出靶点；明确应答的时空（肠段、生命阶段）、遗传及饮食依赖性；发掘除多糖发酵外更广泛的生物活性微生物底物；利用新一代技术（类器官、微生理系统、人工智能）增强预测准确性。

生物制剂肠道微生物组代谢组肠道菌群-肠-脑轴宿主-微生物相互作用益生菌益生元

在益生菌、益生元等生物制剂领域，一个长期困扰学界和产业界的核心矛盾是：尽管临床前研究屡屡展现出令人振奋的机制证据，但人体临床试验的结果却常常表现不一，甚至令人失望。这背后的根源，或许并非产品本身无效，而是我们选择干预策略的逻辑过于粗放。

近日，国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）在Gut Microbes期刊上发布了一份由Geoffrey A. Preidis、Premysl Bercik、Andre Marette、Liam O'Mahony、Vanessa Sperandio以及Eamonn MM Quigley等多位专家联合撰写的专家组报告，直指这一困境的症结。报告指出，

过去选择生物制剂时

，往往基于历史习惯、便利性甚至猜测，而

缺乏对宿主机制的精确理解

。如今，随着对宿主-微生物互作网络的认知取得巨大进展，一个更加理性、精准的干预时代正在开启。

重新定义目标：从“粗暴增强”到“精细校准”

在过去的思维定式中，我们常常试图用生物制剂去“增强”免疫力或“提升”代谢水平，仿佛这些复杂的生理系统是可以被简单“加压”的肌肉。ISAPP专家组在报告中提出了首个核心建议：

生物制剂的目标应是“调节”

，而非“增强”。人体的免疫与代谢网络蕴含着精密的反馈回路，

粗暴的“增压”可能适得其反

。例如，研究显示特定的益生菌株并非通过无差别地激活免疫系统，而是通过诱导调节性T细胞、分泌抗炎细胞因子来产生局部乃至全身的免疫调节效应。这种精细化的调控，才是未来生物制剂精准干预的底层逻辑。

超越“菌群丰度”的迷思：代谢组才是真正的指挥棒

长期以来，研究焦点多集中在通过16S rRNA测序等技术来描绘肠道菌群的组成图谱。然而，ISAPP报告强调，

未来的重心必须转向“代谢组”

。真正与人体细胞对话、驱动生理功能改变的是菌群产生的

代谢产物

，而非仅仅是细菌本身。短链脂肪酸、色氨酸衍生物、次级胆汁酸等大量微生物代谢物，通过激活G蛋白偶联受体、芳香烃受体等宿主靶点，直接影响着我们的免疫、代谢乃至神经信号。报告指出，目前仍有大量质谱数据未被解析，这些微生物代谢的“暗物质”蕴藏着巨大的治疗潜力，是未来

生物制剂研发的关键靶点

。

场景决定成败：肠道空间、饮食与基因的协同作用

生物制剂干预之所以在临床中效果不一，很大程度上源于对“场景”的忽视。ISAPP专家组明确指出，必须

高度重视干预的“场景依赖性”

。同一株益生菌，在小肠与结肠、在肠腔与黏膜表面，所引发的效应可能截然不同。

更关键的是，

个体的饮食背景是决定干预成败的重要变量

。研究显示，即便是在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，饲喂方式（传统高脂饮食 vs 模拟快餐饮食）的微小差异，也能导致同一株益生菌在改善代谢指标上产生截然相反的效果。在人体研究中，基线饮食中的糖摄入量，甚至直接区分了益生菌干预的“应答者”与“无应答者”。这预示着，

脱离饮食背景的生物制剂应用

，终将难以走出“千人一面”的困境。

拓展干预版图：从共生菌群调控到肠脑轴对话

除了调控宿主代谢和免疫，报告还指出了另外两个极具转化潜力的靶向维度。

其一是

通过营养小生境来重塑共生菌群

。尽管大多数益生菌无法在肠道中永久定植，但通过精准投放特定的代谢底物（如牛磺酸），可以逻辑化地调动肠道中原有的“土著”有益菌，增强其定植抗力和代谢功能。例如，一种利用特定碳水化合物喂养肠道中生长促进菌的微生物组导向食品，已在改善儿童营养不良的临床试验中展现出初步成效。

其二是

靶向肠脑轴

。肠道菌群已被证实能够通过代谢产物影响神经递质、压力反应乃至行为。例如，γ-变形菌门的扩张会消耗肠道和脑脊液中的甘氨酸，从而加剧宿主对可卡因的反应。这些发现为开发针对成瘾行为或情绪障碍的精准生物制剂，打开了全新的

神经调控通路

。

新技术的赋能：从经验试错到理性设计

为了实现上述精准干预的愿景，ISAPP专家组在报告的最终建议中，将希望寄托于

新方法学

的整合。这包括利用机器学习与人工智能，从复杂的临床和多组学数据中挖掘能预测疗效的菌群与代谢物特征；利用体外器官芯片、离体人源组织等模型，更可靠地验证临床前发现；以及，将量化代谢物通路的代谢模型，作为靶点筛选和个体化干预的核心工具。这一系列技术正合力推动生物制剂研究，从依赖经验总结的试错阶段，迈向基于

机制推演的理性设计时代

。

图片摘要