【中国先进治疗药品】CAR-T细胞疗法的药学研究与非临床评价研究

先进治疗药品（ATMPs）在重大疾病治疗领域展现出巨大应用潜力，但其高度复杂的特性和新颖的作用机制，也为技术审评和产业化带来前所未有的挑战。截至2025年7月31日，我国已批准7个CAR-T细胞治疗药品、1个腺相关病毒药品、1个间充质干细胞药品上市。这些成果不仅标志着在相关领域的技术突破，也为行业研发与审评策略等积累了宝贵的实践经验。

CAR-T细胞治疗药品作为一种高度个体化的活细胞疗法，其核心特点在于通过基因工程技术改造患者自体或异体T细胞，使其能够表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而精准靶向并清除恶性细胞。该类药品具有高度的生物复杂性和动态性，其疗效可能与细胞产品的表型特征、增殖潜能及体内持久性密切相关。此外，CAR-T细胞治疗通常伴随独特的毒性风险，且生产过程中涉及多种生物源性材料和多重工艺步骤，进一步增加了研发与监管的难度。

药学研究与评价考虑

临床试验阶段，依据国家药监局药品审评中心（CDE）发布的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，CMC（化学、制造和控制）研究需聚焦临床试验批次工艺稳健性与产品质量特性，确保临床试验批次的质量不劣于非临床毒理研究批次。申报临床试验时的关键考量包括：建立适用于临床试验样品生产的细胞采集、转导、扩增及冻存工艺，确保临床试验样品在符合GMP（药品生产质量管理规范）的条件下生产，并初步制定原材料（如病毒载体、细胞因子）的质量标准。此阶段需确保产品安全性相关质量属性及杂质相关质量属性等控制在一定范围内，同时通过有限批次数据初步定义关键质量属性，以支持早期临床试验的安全性及可行性验证。尽管该类产品在临床试验期间可能发生较为频繁的工艺变更，但需通过规范的可比性研究评估其对产品特性的影响，相关考虑可参考CDE发布的《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》。

申报上市阶段，CMC研究需全面贯穿工艺验证、质量控制体系建立及规模化生产。此阶段要求建立完善的、可商业化的生产工艺，并完成工艺性能确认，证明批次间一致性及工艺稳健性。应完善生产质量管理体系，包括对生产设施/设备进行确认、对产品检测方法学进行转移和验证、对临床样品生产过程中发生的变更及偏差进行风险评估等；同时，通过对临床批次生产过程的质量管理，建立生产用原辅材料、生产过程控制和成品放行等关键质量控制体系。针对自体细胞产品，需建立从医疗机构单采血样开始的全链条质量管理体系，覆盖采血管理、冷链运输管理、血样接收确认、生产全程质量控制、最终成品的放行，直至液氮低温运输至患者所在医疗机构及终产品回输的完整流程。研究时，需关注从原材料至成品的全流程质量管理，包括病毒载体安全性（如复制型病毒）和生物学活性、细胞产品活率和纯度、生物学活性（如体外细胞杀伤活性）及稳定性（冻存及运输条件）的标准等。此外，需结合确证性临床试验批次的分析数据，最大程度地明确关键质量属性与临床疗效/安全性的相关性，并制定详细的产品规格、放行标准及生命周期管理策略。在稳定性和包材研究方面，需提供完整的稳定性研究数据以支持产品的有效期，并提交完整的包材相容性研究数据以支持包装系统的使用。

非临床评价研究与评价考虑

依据CDE发布的《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》，对CAR-T细胞治疗药品的非临床药效学、药代动力学及安全性研究资料开展审评，以评价安全性及有效性，需重点关注概念验证、体内组织分布/细胞命运、脱靶毒性、致癌性/致瘤性。

在概念验证方面，应基于所选择靶点与适应证的相关性，结合体内外试验信息，综合评估CAR-T细胞对靶细胞的杀伤作用。组织分布/细胞命运研究需重点关注在荷载靶点阳性细胞的动物模型体内，CAR-T细胞的分布、增殖、存续等特征。

在安全性评价方面，由于CAR-T细胞治疗药品的非临床安全性评价缺乏直接相关的非临床动物模型，现有非临床评价方法和手段难以充分识别和评价其安全性风险，因此非临床研究应重点关注脱靶毒性、致癌性/致瘤性。脱靶毒性评价需基于多层次数据进行综合评价，包括靶点在人体的表达/分布/生物学功能信息、CAR的脱靶结合位点分析、毒理学试验数据、分布特征等。致癌性/致瘤性评价考虑因素包括：工艺中采用的基因组修饰方法（如慢病毒载体转染、逆转录病毒载体转染、CRISPR/ Cas9基因编辑等）对基因组结构的影响、体内外试验中细胞增殖/致瘤性信息等。在临床试验期间，需继续关注致癌性/致瘤性，包括积累更多批次样品的整合病毒插入突变分析数据或基因组脱靶编辑分析数据、开展临床拟用途径的体内致瘤/致癌性试验等。另外，还应根据临床试验进展，考虑开展支持相应给药周期的更长周期毒性试验。

（摘编自《中国先进治疗药品研发现状与进展》，中国医药科技出版社出版）

本文来自【中国医药报】，仅代表作者观点。全国党媒信息公共平台提供信息发布及传播服务。