【论著】玛帕西沙韦治疗单纯性流感的疗效和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验

通信作者：

黄燕

，中南大学湘雅医院感染病科

引用本文: 陈美芳, 孙益兰, 杨颖, 等. 玛帕西沙韦治疗单纯性流感的疗效和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2026, 49(7): 728-735. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20260210-00085.

摘

要

目的 评估玛帕西沙韦在急性流感病毒感染且无并发症的成人患者中的抗病毒效果、临床疗效、安全性和耐受性。

方法采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、剂量范围的Ⅱ期临床试验，选择18~64岁、起病48 h内、腋温≥38 ℃伴至少一项中重度流感症状、非重症且无重症高危因素的流感患者，按1∶1∶1∶1中心化随机分配至玛帕西沙韦40 mg、80 mg、40 mg+40 mg或安慰剂组治疗。主要终点为流感病毒RNA转阴时间，次要终点主要包括所有流感症状缓解时间、流感病毒滴度转阴时间、发热缓解时间、恢复至流感前健康状况的时间、不良事件及病毒突变耐药等。主要终点及时间事件数据采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用分层Peto-Prentice广义Wilcoxon检验；计数资料采用Fisher精确概率法或Mantel-Haenszel检验。

结果 共202例乙流患者入选本试验。对意向性治疗（intention-to-treat，ITT）感染人群（107例）分析，玛帕西沙韦各组流感病毒RNA转阴中位时间为28.2~42.4 h，安慰剂组为48.1 h，差异均无统计学意义（均 P>0.05）。玛帕西沙韦各组流感病毒滴度转阴中位时间为19.5~23.1 h，安慰剂组为45.8 h，均显示出了加快病毒失活的作用，但仅80 mg组差异有统计学意义（PP=0.009），80 mg组仅呈现缩短趋势（45.8 h比68.2 h），差异无统计学意义；在发热缓解中位时间上，40和80 mg组分别缩短了19.9和21.1h；对于恢复至流感前健康状况的中位时间，两组分别缩短了46.0和70.4 h，以上差异均有统计学意义（均P

结论玛帕西沙韦单次给药方案在成人无并发症流感患者中显示出感染性病毒学指标改善及临床症状缓解的潜在获益，且总体耐受性良好，为后续确证性临床试验提供了依据。

流行性感冒（简称流感）是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，是人类面临的主要公共健康问题之一，是国家重点监控和防治的传染病之一［1］。每年流感季节，大量健康成人因感染流感病毒而影响工作和生活。同时，流感可引发肺炎、心肌炎、脑炎等严重并发症；加重支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心脏病等既有合并疾病的病情；损害呼吸道组织和肺功能，导致下呼吸道感染或其他呼吸疾病［2］，严重威胁儿童、老年人、孕产妇以及慢性基础性疾病患者等高危人群的健康［3］。在中国，2019年报告了3 538 213例流感病例［4］；2010—2015年间，每年有88 100例由流感致呼吸疾病相关的死亡病例［5］玛帕西沙韦是一种新分子实体，经酯酶水解后的活性代谢产物为帕西沙韦。帕西沙韦通过抑制流感病毒RNA聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein，PA）亚基帽依赖性核酸内切酶（病毒RNA转录的关键环节），从而阻断病毒复制本Ⅱ期临床试验旨在评估玛帕西沙韦相比安慰剂，在急性流感病毒感染且无并发症的成人患者中的抗病毒效果、临床疗效、安全性和耐受性。本试验计划于2021年至2022年期间开展，在此期间，流感病毒以B/Victoria系为优势流行毒株［7］，故预计入选的参与者以患乙型流感（简称乙流）为主。有研究显示［8］，中国乙流呈冬春季节性流行，多发于25~35岁人群。常与甲型流感共存。乙流病毒感染与病毒性心肌炎、脑病等严重并发症密切相关［9］，可导致较重的超额死亡负担［10］。因此，本试验也为药物治疗乙流的效果提供了更多充分的证据。

对象与方法

一、研究对象

在2021年4月至2022年2月，即2020年至2021年流感季和2021年至2022年流感季期间，选择202例参与者，分别来自中南大学湘雅医院等15家研究中心的门诊患者。

1. 入选标准：男性或女性门诊患者，年龄≥18岁至

2. 排除标准：需住院治疗的重症或危重流感患者；重症病例的高危人群（如合并慢性基础性系统性疾病、免疫缺陷等）；提示细菌感染（如咳脓痰、化脓性扁桃体炎、白细胞计数>10.0×109/L）或需要全身性抗菌治疗；临床提示或影像学检查证实支气管炎、肺炎、胸腔积液或间质性疾病；筛选前2周内患急性呼吸道感染、中耳炎或鼻窦炎；影响药物吞咽、消化和吸收的疾病；怀疑对研究用药过敏者；筛选前1周内服用过抗流感药物（包括神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂和M2 离子通道阻滞剂）或筛选前6个月内接种过流感疫苗者；体重

本试验严格遵循《赫尔辛基宣言》、国际协调委员会/良好临床实践（ICH/GCP）及适用监管要求。本试验项目经中南大学湘雅医院伦理委员会审批通过（伦审GCP第202010300号和快202012371号）。

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、剂量范围的Ⅱ期临床试验。采用交互式网络应答系统（interactive web response system，IWRS）进行中心化随机分配，随机分配表由独立统计人员生成。202例参与者按预设1∶1∶1∶1比例，按参与者体重（

玛帕西沙韦（太景医药研发有限公司提供）作为试验药物，安慰剂作为对照药物，评价其治疗流感的抗病毒效果、临床疗效、安全性和耐受性。

参与者分别于第1天和第3天给药。玛帕西沙韦40 mg组和80 mg组于第1天分别单次口服40 mg和80 mg药物；40 mg+40 mg组于第1、3天各口服40 mg；安慰剂组则服用等量模拟安慰剂。为维持双盲，所有参与者均服用相同数量和外观的胶囊。随访期间，参与者可按需使用对乙酰氨基酚或溴己新作为挽救治疗以缓解严重流感症状。

入组时，收集患者年龄、性别、体重、疾病史、治疗史和过敏史等，记录生命体征并进行体格检查，开展血、尿实验室检测、鼻咽拭子（首选）或口咽拭子病毒学检测、心电图和影像学检查等。

参与者在开始治疗后第1（治疗当天）、2、3、5和9天进行随访评估。每次随访主要包括体格检查和记录生命体征；回收并核对参与者日记卡（腋温、流感症状评分、健康状况）；填写欧洲五维五水平健康问卷（EuroQol five-dimensional five-level questionnaire，EQ-5D-5L）；记录合并用药情况及流感相关并发症；收集不良事件信息；采集鼻咽拭子（首选）或咽拭子进行病毒学检测。

参与者按方案要求使用日记卡记录体温及流感症状严重度，并每日评估健康状况；日记卡用于计算症状缓解、发热缓解等相关终点。

1. 主要终点：流感病毒RNA转阴时间，即采用RT-PCR测定，从开始试验治疗至首次流感病毒RNA低于最低检测限的时间。

2. 次要终点：所有流感症状缓解时间（从开始试验治疗至所有7个流感症状严重度评分均为0或1分并持续至少21.5 h）；流感病毒滴度转阴的时间（单位：h，从开始试验治疗至首次病毒滴度低于检测定量下限的时间）；发热缓解时间、恢复至流感前健康状况的时间、EQ-5D-5L评分较基线变化、流感相关并发症发生率、挽救性治疗使用率及使用频次、不良事件发生率等。

3. 其他终点：病毒携带PA位点氨基酸置换耐药株发生率等。

假设RT-PCR 阳性率为65%，用于评价主要研究终点的意向性治疗感染（intention-to-treat infected，ITTI）人群所需样本量为至少128例；计划随机分配约200 例患者，以确保ITTI 人群有足够数量患者使疗效评估有至少99%把握度。

使用 SAS 9.4 软件进行统计分析。对连续型变量用例数、均数、中位数、标准差、最大值和最小值描述；对分类变量用例数和百分比描述。采用描述性统计汇总基线信息、安全性指标。对于主要终点，使用分层 Peto-Prentice 广义Wilcoxon检验比较玛帕西沙韦组和安慰剂组之间的流感病毒转阴时间（中位数或 P

结果

一、参与者人口统计学和基线特征

本试验随机入组了202例参与者，均为乙流患者。2例撤销知情同意后退出。共有200例纳入意向治疗人群（intention-to-treat，ITT）和安全性人群（safety population，SP），其中107例纳入ITTI人群，用于分析病毒学效果。鉴于鼻咽拭子和口咽拭子的检测敏感度存在差异，病毒学分析进一步限定为各次采样方法一致的参与者（共97例）。ITT人群中各组人口统计学资料及基线疾病特征分布均衡（表1），ITTI人群与ITT人群总体特征相近。

在各次采样方法一致的ITTI人群中，玛帕西沙韦各组病毒RNA转阴的中位时间（28.2~42.4 h）较安慰剂组（48.1 h）呈缩短趋势，但差异均无统计学意义（均P>0.05，表2）。从开始治疗后24 h起及以后时间点，玛帕西沙韦各组病毒 RNA 阳性率均低于安慰剂组；在开始治疗后120 h 内病毒RNA 全部转阴，均早于安慰剂组（图1）。其中，40 mg+40 mg组全部转阴最快（96 h阳性率为0%），其次为80 mg组（96 h阳性率为3.8%），见图1。

图1 各组每次采样方法一致的ITTI人群流感病毒转阴时间的Kaplan-Meier 曲线图

50）的中位时间（19.5~23.1 h），低于安慰剂组（45.8 h）。玛帕西沙韦合计中位时间（21.3 h），相比安慰剂组差异有统计学意义（P=0.016）；80 mg组中位时间最短（19.5 h），相比安慰剂组差异有统计学意义（P=0.027）。

在ITT人群中，玛帕西沙韦各组所有流感症状缓解中位时间（37.7~60.7 h）均短于安慰剂组（68.2 h），分层后4组整体比较差异有统计学意义（P=0.010）；其中，玛帕西沙韦40 mg组较安慰剂组缩短了30.5 h（P=0.009），见表3。从开始治疗后24 h起及以后时间点，玛帕西沙韦各组所有流感症状缓解的参与者比例均高于安慰剂组，且均以40 mg组比例最高，80 mg组次之（图2）。

图2 各组ITT人群所有流感症状缓解时间的Kaplan-Meier 曲线图

在退热方面，与安慰剂组比较，40 mg和80 mg组的发热缓解中位时间分别缩短19.9 h和21.1 h，差异均有统计学意义（均PP>0.05，表3）。

玛帕西沙韦各组恢复至流感前健康状况的中位时间（127.7~164.6 h）均短于安慰剂组（198.1 h）；其中，80 mg 组和40 mg组较安慰剂组分别缩短了70.4和46.0 h，差异均有统计学意义（均P，表3）。此外，试验组在EQ-5D-5L评分较基线变化均优于安慰剂组，尤其显著改善其中日常活动维度；在开始治疗后72 h，四组整体比较差异有统计学意义（P=0.014）。从开始治疗后48~120 h，玛帕西沙韦各组视觉模拟标尺评分较基线变化，四组整体比较差异有统计学意义（P

本试验中挽救性治疗药物包括对乙酰氨基酚及溴己新。玛帕西沙韦各组挽救性治疗使用比例、对乙酰氨基酚的使用比例和使用频次均较安慰剂组均无统计学意义（均P>0.05）。见表3。

玛帕西沙韦40 mg组和40 mg+40 mg组各发生1例流感相关并发症，分别为血痰和上呼吸道细菌感染，发生率组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。

参与者基线样本均为乙型流感病毒感染。没有发现基线耐药情况；仅2 例参与者经玛帕西沙韦治疗后，出现PA 氨基酸置换变异，经评估后为病毒生长演化过程中的遗传变异，未报告为治疗后耐药突变。

安全性人群（200例）中，共36例（18.0%）参与者发生52 例次治疗期间不良事件（treatment emergence adverse event，TEAE）。玛帕西沙韦各组TEAE发生率（13.5%~20.4%）与安慰剂组（20.4%）相当。各治疗组与药物相关的TEAE发生率为10.2%~16.3%，严重程度多为1~2级（表4）。共发生 3 例次≥3级的TEAE（40 mg组2例、40 mg+40 mg组1例），为高脂血症加重、高甘油三酯血症和肌酸激酶升高，均判定与试验药物相关。发生1例次导致中断用药的TEAE（安慰剂组），为头痛事件，判定为与研究药物（安慰剂）相关。研究期间未发生严重不良事件（serious adverse event，SAE）、死亡或导致永久停药的TEAE。

讨论

本试验表明，玛帕西沙韦可缩短病毒RNA转阴时间，虽差异无统计学意义，但在病毒滴度转阴时间、所有流感症状缓解时间和退热时间方面均有显著改善，且安全性良好，为后续Ⅲ期研究的剂量选择提供依据。

本试验中，病毒 RNA 转阴时间未达统计学差异，而病毒滴度转阴时间显示更明确的缩短趋势，这一分歧在机制与测量学层面具有合理解释。RT-PCR 反映的是样本中可检测到的病毒核酸信号，其阳性并不必然代表存在可传播复制的感染性病毒颗粒；相对而言，病毒培养/滴度更直接对应感染性病毒的存在与消失。既往研究指出，分子检测可能在培养阴性后仍维持阳性，且 RT-PCR难以区分感染性病毒与残留核酸，不适合作为判断感染期终点的唯一依据［11］。其次，本试验参与者经RT-PCR检测所感染均为乙流病毒，这与招募期间中国国家流感中心监测到传播的病毒株中以乙流病毒为主［12］相一致。与甲型流感不同，乙流病毒的排毒动力学常呈现“双峰”模式或延迟清除特征［13］，且病毒培养与分子检测的阳性持续时间存在差异，增加了病毒学终点评估的复杂性。在临床症状改善方面，玛帕西沙韦 40 mg 组显示出优异的疗效，其所有流感症状缓解时间较安慰剂组显著缩短 30.5 h，同时40 mg与80 mg在发热缓解时间方面均达到统计学差异。体温作为相对客观的指标，其改善结果为整体症状缓解结论提供了更强的稳健性。相较而言，玛巴洛沙韦对乙流症状缓解时间未显示出明确且一致的优势［14］，在Ⅱ期临床试验中，玛巴洛沙韦组所有乙流症状缓解时间优于安慰剂组（63 h 比 83 h）；而在 Ⅲ 期临床试验中，试验组较安慰剂组却未能缩短症状缓解时间（93 h 比77 h）［15］。需要谨慎解读的是，本试验中各剂量组之间未呈现清晰的量效递增趋势，这可能与参与者群体的分布特征有关。本试验参与者体重以

试验治疗期间，未出现耐药情况；虽然有2例参与者使用玛帕西沙韦后，出现PA 氨基酸置换变异，经评估为病毒生长演化过程中的遗传变异，未报告为治疗后耐药突变。

本试验存在一定局限性。首先，本试验病毒学分析采用ITTI人群，并进一步限定为“各次采样方法一致”的参与者以降低采样异质性对RT-PCR结果的影响，这一做法提高了测量一致性，但客观上缩小了可分析样本量，从而限制了检验效能。其次，主要临床终点基于患者自评量表，虽然符合流感临床试验的通用标准，但仍可能受到主观因素影响，不过本试验同时纳入体温等较客观指标以增强稳健性。这提示后续的Ⅲ期试验可扩大样本量、优化采样、检测策略、在统计分析中进一步考虑流感病毒排毒动力学特征，以及纳入更广泛人群与亚型来提高外推性与结论确定性。

流感防治的综合性策略包括主动监测发病率和病毒变异；对高危人群实施年度疫苗接种；通过系列即时检测实现流感早期诊断和及时使用有效抗病毒药物［16］。在中国流感疫苗接种率低（仅2.4%）［17］及疫苗保护效率不高（仅40%~60%）［18］的情况下，抗病毒药物对防治流感有重要作用。玛帕西沙韦作为一种与玛巴洛沙韦一样作用机制明确［19］、服用便捷［6］的新分子实体，在本实验中初步显示出一定的抗病毒活性与临床获益，且安全性评价较好，有望为临床流感治疗提供新的选择。

参考文献（略）

转自：中华结核和呼吸杂志