从多组学视角解析CLDN18.2驱动胃癌侵袭性的机制与临床病理意义

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系统揭示了CLDN18.2过表达与胃癌侵袭性及不良预后的紧密关联，并基于多组学数据阐明了其促进肿瘤进展的多层面分子驱动机制。

胃癌在全球范围内的发病与死亡负担依然沉重，尽管手术与综合治疗策略不断进步，晚期患者的预后改善仍面临巨大挑战，其根本原因在于肿瘤的高度异质性和对现有靶向及免疫治疗的低响应率。传统的分子分型，如Lauren分型或TCGA分型，虽为理解胃癌异质性提供了框架，但在直接指导个体化治疗方面仍存在局限。因此，发掘具有明确驱动作用且可干预的新型生物标志物，成为提升精准治疗水平的迫切需求。

紧密连接蛋白CLDN18.2在这一背景下逐渐成为胃癌精准治疗的重要靶点。作为维持胃黏膜上皮屏障功能的关键分子，CLDN18.2在恶性转化过程中可异常暴露于肿瘤细胞表面，从而为靶向治疗提供了潜在的分子基础。随着靶向CLDN18.2的单克隆抗体、ADC等药物不断进入临床研究，并展现出积极的治疗信号，CLDN18.2靶向治疗正在改变部分晚期胃癌患者的治疗格局。与此同时，随着不同类型靶向CLDN18.2药物的持续开发，临床对检测的要求也在发生变化。一方面，CLDN18.2具有明显的异质性表达特征；另一方面，不同药物对靶点表达水平的要求及疗效阈值存在明显差异。因此，检测的意义已不再局限于简单的“阳性/阴性”判定，而是需要进一步呈现染色强度及阳性细胞比例等更精细的信息，从而为不同治疗策略的患者筛选提供依据。为顺应这一从“定性分型”向“精细化分层”转变的趋势，2026年CSCO胃癌诊疗指南新增注释，鼓励有条件的单位对CLDN18.2染色强度（1+/2+/3+）及阳性细胞比例分别进行详细报告。

不过，随着临床应用不断深入，对CLDN18.2的认识仍有待进一步完善。目前，不同研究对于CLDN18.2表达与胃癌预后之间的关系尚未形成一致结论，其在肿瘤发生发展中的具体分子作用机制，尤其是在胃癌高发地区人群中的生物学特征，也仍缺乏系统性的多组学证据。由此来看，从“如何精准检测”进一步走向“如何理解其生物学意义”，仍是CLDN18.2研究需要持续回答的重要问题。为填补这一知识空白，一项针对高发区胃癌人群的回顾性队列研究 [1] ，整合了临床病理学、免疫组化、转录组及蛋白质组分析，旨在明确CLDN18.2表达的临床关联与预后价值，并深入探索其驱动肿瘤侵袭与转移的潜在分子通路网络。该研究为理解CLDN18.2在胃癌生物学行为中的作用机制提供了新的循证依据。

研究结果

CLDN18.2表达的临床病理特征与预后价值

在一个包含494例原发性胃腺癌患者的队列中，CLDN18.2阳性（定义为≥75%肿瘤细胞呈中至强（2+/3+）膜染色）的比例为26.9%（133/494）。分析显示，CLDN18.2阳性状态与多项反映肿瘤侵袭性的病理指标显著相关，包括更深的肿瘤浸润深度（pT分期，p=0.046）、更高的淋巴结转移负荷（pN分期，p=0.013）以及更晚的TNM分期（p=0.003）。尤为关键的是，生存分析表明，CLDN18.2阳性患者的总体生存期显著缩短（p=0.018），风险比

（HR）详见图1。值得注意的是，在该研究队列中，CLDN18.2的表达与HER2状态、错配修复缺陷（MMRd）、EB病毒感染（EBER）以及p53突变等已知的分子分型标志物无显著关联。这一发现暗示CLDN18.2可能提供了一个独立于现有分子分型框架之外的预后信息，或可在当前的分层体系基础上，进一步识别出一群具有高侵袭性生物学行为的患者。这与部分Meta分析及独立研究得出的阴性结论形成对比，例如Park等的Meta分析未发现显著关联，而Kwak等观察到CLDN18.2阳性与胃上部肿瘤相关（本研究未发现此关联），差异可能源于地域人群特征、样本量或免疫组化判读标准的不同，凸显了在特定高发人群中重新评估其临床意义的必要性。

图1 携带CLDN18.2患者的总体生存时间。CLDN18.2阳性定义为≥75%肿瘤细胞呈现强膜染色（2+/3+）

转录组层面揭示的功能重编程

为探究CLDN18.2驱动肿瘤进展的分子基础，该研究对高、低表达组（各4例，共8对组织样本）进行了转录组测序，发现183个显著差异表达基因（133个上调，50个下调）。差异基因的功能富集分析描绘了一幅清晰的生物学图景。首先，在细胞组分层面，富集项集中于“细胞外周”、“质膜整合组分”等，这直接反映了CLDN18.2过表达可能伴随肿瘤细胞紧密连接功能的整体性失调，削弱了细胞间黏附，为肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力提供了结构基础。其次，在分子功能层面，富集了类固醇结合及无机阴离子跨膜转运活性，这提示CLDN18.2可能通过影响离子稳态和脂质代谢参与肿瘤进展。既往研究亦表明，CLDN18缺失可扰乱氯离子跨细胞转运，进而激活YAP/TEAD信号通路驱动脂质合成。在生物学过程层面，富集了有机羟基化合物运输及维生素E代谢，指向肿瘤细胞为适应快速增殖而进行的代谢重编程，尤其是对氧化还原平衡的调控。京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析进一步揭示了吞噬体、细胞因子-细胞因子受体相互作用以及化学致癌作用的富集，将CLDN18.2的功能影响延伸至肿瘤免疫微环境的调节，暗示其可能通过影响抗原呈递或炎症信号促进免疫逃逸与癌变进程。

蛋白质组学印证的多通路协同机制

蛋白质组学分析则从功能执行端为上述发现提供了直接证据。差异蛋白的功能注释显示，在CLDN18.2高表达肿瘤中，生物学过程富集了“胆碱运输”、“腺苷酸环化酶-G蛋白偶联受体信号调节”以及与“肌动蛋白结构组织调节”相关的通路，从蛋白层面直接证实了细胞骨架重组与运动能力增强的关联。细胞组分分析还富集了“高尔基体”和“内膜系统”的失调，提示分泌途径激活与细胞极性破坏。代谢层面，“肿瘤中的胆碱代谢”及“磷酸戊糖途径”的富集，进一步强调了其在支持生物大分子合成及抗氧化应激中的核心作用，与转录组发现的代谢重编程高度一致。尤为值得关注的是，KEGG通路分析识别出“内吞作用”和“FcγR介导的吞噬作用”的显著改变。异常的“内吞作用”可能是肿瘤细胞在营养匮乏的微环境中高效摄取营养物质以维持生存与增殖的策略。而“FcγR介导的吞噬作用”及蛋白层面发现的“TAP结合”、“肽抗原结合”、“T细胞受体结合”等功能异常，共同描绘了CLDN18.2介导免疫逃逸的精细图景：其可能通过干扰抗原加工与呈递、影响免疫突触形成，在肿瘤局部构建一个免疫抑制性的微环境。这种集细胞骨架重塑、代谢重编程与免疫调节紊乱于一体的多通路协同网络，构成了CLDN18.2驱动胃癌获得高侵袭性表型的分子基础。

总结

当前证据已清晰地勾勒出CLDN18.2作为胃癌不良预后标志物及治疗靶点的双重角色，尤其是在高发区人群中，其过表达与晚期TNM分期和更短生存期的关联得到了多组学数据的有力支撑。通过整合转录组与蛋白质组分析，该领域的研究超越了单纯的表达相关性描述，首次系统性地揭示了CLDN18.2驱动胃癌侵袭性进展的核心机制网络：包括破坏细胞间连接以利于物理扩散、重调代谢程序以支持合成与抗氧化需求、并通过干扰抗原呈递及吞噬功能来塑造免疫抑制微环境。

然而，该领域仍面临关键瓶颈。首先，当前这项研究为单中心回顾性设计，中位随访时间34个月相对较短，且蛋白质组分析仅基于8例样本（高/低表达各4例），限制了机制结论的普遍推广能力。其次，CLDN18.2表达与预后关系的跨研究争议提示，其生物学功能可能具有阶段或环境依赖性，且免疫组化判读标准（如阳性阈值、抗体克隆）的标准化是亟待解决的临床问题。此外，其与PD-1/PD-L1等免疫检查点的复杂关系尚不明确，不同研究得出相悖结论，这直接影响联合治疗策略的理性设计。

未来研究的方向应聚焦于：首先，开展大规模、多中心的前瞻性研究，采用统一、优化的免疫组化判读标准，明确CLDN18.2的预后价值及其与现有分子分型的交互作用。其次，深入探索内吞、代谢及免疫调节等关键下游通路作为联合干预靶点的可行性，例如，靶向CLDN18.2的同时阻断其引发的代谢适应或免疫抑制，可能产生协同增效。这些努力将最终推动CLDN18.2从单一靶标向一个整合性的生物标志物和干预网络枢纽转变，为高危胃癌患者带来更精准的诊疗策略。

参考文献：

[1] Wu H, Li M, Wang G, Liao P, Zhang P, Yang L, Li Y, Liu T, He W. Clinicopathological and molecular mechanisms of CLDN18.2 in gastric cancer aggressiveness: a high-risk population study with multi-omics profiling. J Pathol Transl Med. 2026 Jan;60(1):47-57.

审批编号：CN-194127 有效期至：2027-09-04

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