预测着床准确率78.6%！乔杰院士重大突破，改写试管三十年格局

对于携带遗传病基因的夫妇来说，第三代试管婴儿技术是生育健康孩子的希望。

专门筛查遗传病基因的第三代试管婴儿，学名是PGT-M。

简单来说，就是在胚胎被放回妈妈子宫之前，医生先从胚胎上取一小块滋养外胚层细胞下来，检查这个胚胎有没有从父母那里继承了致病突变。

如果有，就不能用；如果没有，才可以放心移植。

这门技术从上世纪90年代开始在临床上使用，至今已经帮助全球无数家庭避免了将严重遗传病传给下一代。

但传统PGT-M有一个用了三十年的老难题，它只查DNA，只能判断胚胎有没有遗传病，却完全没办法预测胚胎能不能着床。

北京大学第三医院乔杰院士团队在权威期刊《Advanced Science》上发表了一项重磅研究，给出了一个颠覆性的新方案。

他们给出的新方案不但能筛查遗传病，还能精准预测胚胎的着床率，彻底解决目前传统筛查的临床痛点。

到底是怎么做到的呢？赶紧跟着圈姐一起来看看吧！

要理解乔杰院士团队的新突破到底有哪些重磅突破，我们得先搞清楚传统方法到底存在哪些弊端。

在做胚胎检测时，医生能从胚胎上取到的外层DNA细胞极少，通常只有几个。

DNA在单个细胞里每个基因有两份拷贝，一份来自父亲，一份来自母亲，这点DNA量根本不够直接拿去做检测。

所以，在临床上必须先经过一道叫全基因组扩增的步骤，你可以理解为用复印机把DNA大量复制的过程。

问题就出现在扩增这个步骤上。

首先，有大约10%的样本会出现复印失败或被污染

也就是说，每10个胚胎里就有一个，因为DNA扩增这一步出错，导致整个检测作废。

其次，约20%的基因会印丢

这在学术上叫等位基因脱扣，本来父母各给了一份基因拷贝，结果复印的时候只印上了父亲那份，母亲那份没印上。

医生检查的时候，以为这个基因只有父亲来源的一份，被误判为正常，导致罹病胚胎被错误地移植回了子宫。

第三，覆盖不均

有些基因所在的DNA区域特别难扩增，尤其是GC含量高的区域。

比如导致脊髓小脑共济失调3型（SCA3）的ATXN3基因，它的突变是CAG三个碱基的重复扩增.

这段区域GC含量极高，DNA复印一读到这里就卡壳，传统方法几乎无解。

更要命的是，传统方法只管有病没病，不管能不能着床。

它只告诉你这个胚胎有没有遗传病，但完全不评估胚胎的发育潜能，所以传统方法并不能提高胚胎最终的活产率。

这几道坎，困扰了辅助生殖界三十多年。

根据临床痛点，乔杰团队提出了一个非常巧妙的思路。

如果把DNA比作人体的静态设计图纸，那么RNA就是细胞正在执行的工作指令。

一个基因只要在被使用、在活跃工作，就会产生成百上千个RNA拷贝。

传统DNA检测，要读一本只有两本存档的绝版书，每个基因在单细胞里只有两个拷贝，扩增一出问题，整个样本就作废了。

乔杰团队的新方法查的是一群到处流传的工作手册，一个活跃工作的基因会产生大量RNA拷贝。它信号强、数量多，偶尔丢失一个副本也不会影响判断。

更妙的是，胚胎的滋养外胚层本身就承担着与子宫内膜对话，帮助胚胎着床的重任，它此时的RNA工作指令状态，就是胚胎生命力的一面镜子。

于是，乔杰团队想到，同一份滋养外胚层细胞，同一份RNA信息，理论上可以同时回答两个问题：

这个胚胎有没有致病突变？

这个胚胎有没有潜力成功着床？

一份样本，两项目标，这就是这项研究的灵魂。

任何新几乎在临床使用前，都要先做模拟测试。

乔杰团队首先从20对夫妇处获得了19个捐赠的完整囊胚，把外层滋养细胞剥下来，分成1个、3个、5个细胞三组，进行RNA测序分析。

模拟测试成绩到底怎么样呢？

首先，稳定性好

57份样本中，94.7%（54/57）表达了超过5000个基因。这意味着绝大多数样本都能成功用于检测。

更重要的是，无论取样1个、3个还是5个细胞，基因表达水平都相对稳定，也就是说，哪怕只取到1个外层细胞，也够用。

这意味着胚胎活检可以取更少细胞，对胚胎的伤害更小。

其次，覆盖面广

在OMIM数据库收录的4868个单基因遗传病相关基因中，有2814个会在滋养外胚层细胞里表达。

在临床常用的527个PGT基因里，有162个属于高表达，非常适合用RNA直接查突变。

最后，解决传统检测漏检问题

最厉害的是，研究团队找到了91个天选基因，这些基因如果用传统的DNA检测，往往是零覆盖，也就是说完全诊断不出来，很容易导致误诊。

但这91个基因，在RNA检测里却表现优异，表达量高，信号稳定。

这91个基因正是新方法最具颠覆性的阵地，传统方法是无法筛查的，新方法能够完全解决这些问题。

这证明，RNA检测简直就是为这些疑难杂症致病基因量身定制的。

这就解决了新技术的可行性问题。

面对模拟测试成绩不错的技术，面对真实情况到底表现如何呢？

科研团队招募了26个携带不同单基因遗传病的家庭，涵盖18种单基因病，涉及22个致病基因，这些家庭总共获得了82个囊胚。

对每个囊胚，医生取出一小块滋养外胚层细胞，消化后分成两份

选取约3个细胞，用新方法查RNA；

选取约3个细胞，用传统方法查DNA（作为对照）。

结果发现，查病准确率创了历史新高。

直接突变检测，成功率90%（111次尝试中成功100次），在成功检出的结果中，准确率高达95%。

如果直接看突变没有看清，通过RNA检测还能看连锁分析，也就是看它旁边紧挨着的遗传标记，因为标记和突变是连体的，标记传给孩子，突变也会一起传给孩子。

研究发现，连锁分析成功率为95%（80次尝试中成功了76次）；

准确率100%（76次全部正确，零失误）。

82个囊胚中，新方法共筛选出48个健康、无突变胚胎可供移植。

最令人惊喜的是，这个新的筛查技术攻克了DNA检测时代无法检测到的单基因遗传病。

最典型的案例是脊髓小脑共济失调3型（SCA3），由ATXN3基因的CAG三核苷酸重复异常扩增引起。

这段CAG重复区GC含量极高，DNA检测一到这里就卡壳，传统方法几乎无解。

乔杰团队用新方法直接检测RNA产物，成功在三个SCA3家庭的胚胎中读出了CAG重复次数，并发现重复区域在胚胎中存在进一步的不稳定性。

这是国际上首次报道用RNA方法对CAG重复扩张疾病进行胚胎筛查。

类似地，对ADA基因（严重联合免疫缺陷病）、ALPL基因（低磷酸酯酶症）等，DNA覆盖度为0的情况（传统DNA检测查不到），RNA路线都完成了精准诊断。

我们再来看真实临床结局。

26个家庭中，共有15个胚胎被移植回子宫，其中6个成功着床，其中4个家庭顺利分娩健康新生儿。

这4个家庭都在孕20周时做了羊水穿刺，完成产前诊断，结果与RNA检测诊断100%一致，这验证了新方法的可靠性。

这项技术区别于传统检测的最耀眼创新是可以预测胚胎着床潜力，这不仅对三代试管很关键，对所有试管都有借鉴意义。

传统DNA检测只管有没有致病基因，不管胚胎植入后能不能着床，而新方法通过分析滋养外胚层细胞的RNA，能同时评估胚胎的生命力。

团队建立的预测模逻辑很直观，计算每条染色体上基因的相对表达量，观察是否存在异常高或异常低的表达，同时计算疲态整体的基因表达总量。

研究者发现，失败着床的胚胎往往表现为整体基因表达量太高，所以他们定下的好胚胎的标准就是染色体表达正常，且整体表达量低。

研究团队共预测了14个有完整记录的移植胚胎。

总体上来说，有11个预测与实际相符合，准确率为78.6%；

这其中有8个被新技术预测会移植失败，实际有7个真的移植失败了，准确率为87.5%；

有6个被新技术预测会移植成功，实际上移植成功的有4个，准确率为66.7%。

由此我们可以看出，新技术对失败的预测明显优于对成功的预测。

这很好理解，胚胎成功要胚胎本身健康和子宫环境合适两个方面同时成立，任何一个环节出问题都会失败。

而预测失败，只需要捕捉到胚胎自身的问题即可。

所以，RNA新技术能帮你筛掉绝大部分不可能成功着床的胚胎。

另外，这个研究还有一个意外收获，研究者发现了胚胎凋亡的基因链条。

为了弄明白为什么有的胚胎会着床失败，团队对比了成功与失败胚胎的RNA，找到了31个高度相关的差异基因，其中28个在失败组里过度活跃。

其中有4个关键的凋亡信号链基因，比如RIPK1、USP15、SMAD4、SH3RF1。

在失败胚胎中，这条免疫-凋亡通路被过度激活，相当于胚胎在着床前就启动了凋亡程序，这四个基因未来有望成为评估胚胎质量的凋亡标志物。

文献最后，研究者对技术的创新性进行了解释。

传统DNA-PGT-M查的是基因组的静态身份证，每个细胞里每个基因只有2个拷贝（父母各一）。

因为量太少，必须用全基因组扩增（WGA）强行放大。但这台DNA复印机极不稳定——

约10%样本扩增失败，约20%发生等位基因脱扣（丢失一份拷贝），直接导致误诊。

RNA-PGT-M查的是基因的工作日志（mRNA），只要基因在干活，细胞会自动产生几百到几千个mRNA拷贝。

这相当于现场已有几百份清晰的复印件，完全不需要WGA复印。

量大、信号强、不怕丢失，还能直接反映基因是否在工作。

这就是RNA更灵敏的核心，用海量副本完美绕开了DNA少量原件与暴力复印的缺陷，还能看出工作日志上基因正在工作的状态。

胚胎滋养外胚层细胞要着床，就需要激活一系列基因表达程序，RNA就是这些程序的实时记录。

研究团队正是通过分析这些基因的表达水平，首次构建了胚胎着床潜能的预测模型。

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最后，圈姐帮大家划个重点，这项通过RNA筛查单基因遗传病的新技术，带来了以下几个重大突破。

首先，查单基因病更精准了，直接突变检测准确率95%，连锁分析更是让准确率提升到100%，比传统DNA检测靠谱得多；

其次，选胚胎更聪明了，胚胎着床预测准确率78.6%，尤其能准确帮你筛掉大部分不可能着床的胚胎；

疑难杂症有救了，91个传统方法完全查不出的疑难基因，用RNA都能精准诊断，像脊髓小脑共济失调（SCA3）这种过去几乎无解的遗传病，也首次实现了胚胎筛查；

最后，临床验证技术靠谱，26个家庭，82个胚胎的实战中，新方法筛出48个健康胚胎，最终4个健康宝宝顺利出生，羊水穿刺结果与RNA诊断100%一致。

希望这个中国原创新突破早日普及，让所有单基因遗传病试管姐妹都能少点煎熬，早点抱上健康宝宝。

当然圈姐也希望这种预测胚胎着床潜力的技术，可以惠及更大范围的普通试管姐妹，让更多姐妹一次试管就能抱娃，加油！

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