文献学习||儿童髓母细胞瘤药物研发的前景与探讨

引 言

髓母细胞瘤患者经综合治疗后生存率为60%-70%，但幸存者普遍存在严重远期治疗相关不良反应；最高危亚组患者总生存率不足10%。目前存在两大尚未被满足的临床需求：一是针对预后不良亚组，即伴MYCN扩增/TP53突变的SHH激活型髓母细胞瘤、伴c‑MYC扩增的G3型髓母细胞瘤，开发靶向肿瘤分子脆弱位点的治疗药物；二是为预后良好的WNT型髓母细胞瘤研发降低毒性的治疗手段。

2026年由LifeArc发起的第二届儿童肿瘤治疗研发研讨会旨在梳理髓母细胞瘤未被满足的临床治疗需求，明确药物研发优先级，重点聚焦预后最差的分子亚组。为筛选药物靶点，研究团队系统评估候选靶点的生物学机制、验证强度、成药可行性以及商业化管线，之后组织国际专家研讨会，汇总各靶点科学证据与研发进展，按照靶点验证程度和成药可行性划分研发优先级，筛选可推进临床试验的联合用药方案。

髓母细胞瘤概述

髓母细胞瘤是起源于后颅窝的中枢神经系统胚胎性肿瘤，为儿童第二常见的恶性脑肿瘤，仅次于包含弥漫中线胶质瘤在内的高级别胶质瘤，约占全部儿童肿瘤的20%，年发病率为每百万儿童4‑5例。患者确诊中位年龄5‑7岁，绝大多数在16岁前发病，男性发病率更高，男女发病比例为1.7:1。

手术、放疗、化疗组成的传统综合治疗方案可使60‑70%患者长期存活，但不同分子亚型的预后、复发模式差异显著。即便预后良好的患者，也伴随着终身治疗相关毒性，约80%幸存者会出现神经、认知、内分泌相关远期损害。髓母细胞瘤治疗面临两大核心难题：为全部分子亚组提供有效治疗，同时降低治疗带来的远期损伤。

髓母细胞瘤具有高度异质性，依据WHO中枢神经系统肿瘤分类，结合基因表达谱与DNA甲基化特征，可划分为四大分子类型：WNT激活型、TP53野生型SHH通路激活型，TP53野生型、SHH通路激活型，TP53突变型、非WNT/非SHH型（包含G3型和G4型）。WNT、SHH激活型分别由对应通路激活突变驱动；SHH激活型还可进一步分为4个临床病理与分子特征各不相同的亚组。非WNT/非SHH（G3&G4型）髓母细胞瘤分子起源尚不明确，借助DNA甲基化可再细分为8个分子亚型。

历经二十年的研究，学术界已经识别出髓母细胞瘤临床低危亚群：WNT激活型和3‑5岁以下SHH激活型TP53野生型髓母细胞瘤，这类患者可以接受降低强度治疗。同时明确了极高危亚群：伴TP53突变、MYCN扩增的SHH激活型髓母细胞瘤以及伴c‑MYC扩增的G3型髓母细胞瘤。高危髓母细胞瘤的生物学机制尚未完全阐明，缺少获批的靶向药物。另外多数亚型，尤其是G4型髓母细胞瘤的疾病模型稀缺，体外建系难度大，患者来源异种移植（PDX）模型是助力新药筛选的重要工具。

研讨会共识

研讨会召开前，LifeArc完成调研报告，覆盖流行病学、临床特征、候选靶点、临床前模型、药物及临床开发管线并分发给参会专家。靶点库基于Global Data管线数据库与文献检索构建，共初筛93个靶点，其中64个尚无针对髓母细胞瘤的活跃临床研究。专家需要筛选6个最优靶点，筛选标准为：具备髓母细胞瘤临床前验证证据、具备成药潜力、缺少最优治疗分子、对应最不能满足的临床需求、药物潜在获益大，专家可补充数据库未收录靶点并提供文献依据。本次会议重点讨论5个核心靶点：c‑MYC、MYCN、SRC、OTX2、GLI1/GLI2。

1、重点讨论的治疗靶点

（1）c‑MYC

c‑MYC扩增在确诊时多呈亚克隆状态，但该靶点拥有丰富的临床前模型，体内外实验证实c‑MYC驱动肿瘤高度依赖该癌基因活性。c‑MYC属于经典“不可成药”转录因子，无传统小分子结合口袋。当前主流开发思路为靶向下游效应通路：调控PVT1非编码RNA影响c‑MYC蛋白稳定性、靶向肿瘤复制应激、干预肿瘤微环境。肿瘤细胞c‑MYC拷贝数远高于正常细胞，仍存在直接靶向肿瘤细胞的可能性。现有在研药物包括小分子抑制剂、转录抑制剂、PROTAC/分子胶降解剂，需要在髓母细胞瘤开展头对头临床前研究。【研发优先级：最高。c‑MYC扩增提示极差预后，遗传学验证充分，全球已有大量研发管线。除非发现髓母细胞瘤特异性可成药位点，否则无需重复大规模投入，应持续跟进现有项目，重点关注候选药物的血脑屏障穿透能力】

（2）MYCN

MYCN扩增可见于SHH激活型、G3型、G4型髓母细胞瘤，但仅在SHH型提示预后不良。对比c‑MYC，MYCN相关疾病模型十分匮乏，公开的临床前研究有限。现有干预手段包括siRNA/shRNA介导MYCN转录沉默；PI3K/mTOR抑制剂间接降低MYCN蛋白稳定性，可联合BET抑制剂。目前暂无获批MYCN靶向药物；8个在研项目以临床前为主，仅有1个进入临床。双c‑MYC/MYCN抑制剂具备潜在价值，能够将两类驱动肿瘤归入同一临床试验队列，规避癌基因代偿；但可能靶点相关毒性更高。【研发优先级：第5位，应持续追踪直接抑制剂的活性数据】

（3）SRC

构象活化SRC高表达是G4型髓母细胞瘤的分子标志。患者肿瘤样本SRC激活磷酸化水平升高，肿瘤中SRC蛋白、mRNA及其上游激活激酶PTPN11、PKA表达上调。体外实验证实达沙替尼等药物可杀伤肿瘤细胞，但体内模型仅在SHH型中降低肿瘤负荷。SRC激酶家族具备成药基础，已有多款广谱抑制剂获批，儿童可耐受，但并非SRC专一抑制剂。激酶家族序列结构高度同源，开发高选择性小分子难度高；普通SRC抑制剂仅能抑制细胞增殖，无法实现完全功能阻断。【研发优先级：第2位。核心建议为开发SRC选择性降解剂，在第4组疾病模型开展验证，该类模型生长缓慢，但可真实还原疾病生物学特征】

（4）OTX2

OTX2是调控脑和感觉器官发育的同源结构域转录因子。80%的G3型髓母细胞瘤存在OTX2过表达。临床前研究证实其参与SHH型肿瘤的生成，因此有望覆盖多个髓母细胞瘤亚型。全反式维甲酸（ATRA）是已知唯一可下调OTX2的药物；siRNA/shRNA敲低OTX2可抑制肿瘤活力、诱导分化，延长异种移植模型生存期。但ACNS0332临床试验显示维持治疗添加异维A酸无法改善高危髓母细胞瘤各亚型的无事件生存。OTX2缺少小分子结合口袋，定位于细胞核，抗体药物难以起效，被归为不可成药靶点。理论上可设计降解剂或者DNA‑蛋白相互作用抑制剂，目前全球无对应研发管线。OTX2完全敲除会造成胚胎致死，但ATRA人体耐受性尚可。【研发优先级：第3位。缺少工具化合物，成药前景不明，可回顾ACNS0332样本的OTX2表达数据，但现有临床结果并不乐观】

（5）GLI1/GLI2

GLI家族是SHH通路下游转录因子，同时参与非经典SHH信号传导。9‑13%的SHH型髓母细胞瘤存在GLI1/2扩增，预示不良预后。靶点验证数据集中于GLI1，GLI2研究数据有限；GLI2可代偿GLI1敲除，单独抑制GLI1不足以抑制肿瘤。现有6个研发项目，1项进入临床，部分抑制剂具备透过血脑屏障的能力。但GLI1/2抑制剂同样可能造成儿童骨骼发育延迟，重现SMO抑制剂的安全隐患。【研发优先级：第4位。受骨骼毒性限制，不作为优先开发靶点】

2、与免疫治疗相关的细胞表面靶点

儿童肿瘤普遍突变负荷低，肿瘤浸润免疫细胞差异大。研讨会重点评估可用于CAR‑T、ADC、双特异性抗体开发的细胞表面抗原，评估维度包含亚型表达特征、瘤内表达均一性、正常组织表达、临床前活性、临床证据。不同给药路径（瘤内、脑室内、静脉）优劣尚无定论；即便存在血脑屏障，静脉给药仍可观察到抗肿瘤应答。

GD2：各髓母细胞瘤亚型均表达，正常组织中主要局限于外周神经。临床前GD2‑CAR‑T可在原位模型控制肿瘤、延长生存，Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估静脉GD2‑CAR‑T治疗高危髓母细胞瘤。缺点为存在瘤内表达异质性。

B7‑H3（CD276）：在G4型髓母细胞瘤表达富集，瘤内表达高度均一。实体瘤、弥漫中线胶质瘤临床数据证实B7‑H3靶向抗体、脑室内/静脉CAR‑T安全性良好，具备初步疗效信号，被认为是髓母细胞瘤免疫治疗最优靶点。

HER2（ERBB2）：髓母细胞瘤表达水平低于乳腺癌，HER2/HER4共表达提示预后差。原位模型中区域或静脉输注HER2‑CAR‑T可清除肿瘤，非人灵长类脑室内给药安全性可控。Brain Child‑01试验对复发难治中枢神经系统肿瘤儿童局部重复输注CAR‑T，证实局部给药安全，可诱导局部免疫应答。但主流抗HER2 ADC难以穿透血脑屏障。

EphA2：表达于WNT、G3型髓母细胞瘤；鞘内EphA2‑CAR‑T在PDX模型对原发、转移、复发病灶有效。静脉EphA2‑ADC临床结果不一，部分试验因出血不良事件终止。

IL‑13Rα2：G3型蛋白高表达、G4型mRNA高表达；鞘内CAR‑T在G3型PDX模型有效；成人高级别胶质瘤脑室内CAR‑T试验证实耐受，且关联生存获益。

GPC2：全部亚型均表达，G4型略高，样本间表达差异明显。瘤内给药GPC2‑CAR‑T在PDX模型展现抗肿瘤活性；Ⅰ期临床试验正在招募高危神经母细胞瘤受试者。

3、WNT型髓母细胞瘤治疗优化

WNT型髓母细胞瘤标准治疗总生存率＞90%，预后极佳，但传统放化疗带来严重远期后遗症，亟需研究治疗降低强度的替代方案。WNT通路上游抑制剂用于儿童时存在长期神经发育毒性风险；而且绝大多数WNT型驱动突变位于通路下游（CTNNB1、APC、CDH1），上游抑制剂无法起效。

该亚型肿瘤血脑屏障发生破坏，大分子药物经全身给药可以抵达肿瘤。利用血浆膜蛋白组学筛选肿瘤特异性表面抗原，开发放射性诊疗一体化抗体，有望减少甚至替代手术与放化疗，但需要评估抗体脑内渗透以及局部坏死、水肿等毒性。本研讨会达成共识：放射性诊疗一体化抗体是降低WNT型远期毒性的创新研发方向。此外还可评估γ‑分泌酶抑制剂尼罗加司他，该药物调控Notch通路，间接影响WNT/β‑catenin信号。

4、联合用药策略

生物学证据证明联合治疗优于单药，但欧洲针对高危髓母细胞瘤的早期临床试验数量不足。CDK4/6抑制剂在细胞系与PDX模型展现活性，但临床获益有限。HDAC抑制剂靶向复制应激，PNOC016试验评估双重HDAC‑PI3K抑制剂Fimepinostat治疗复发髓母细胞瘤，后续可探索联合方案。WEE1抑制剂临床试验未筛选高危亚组，整体应答有限。CHK1/2抑制剂临床前与放化疗存在协同效应，是SHH‑TP53突变型髓母细胞瘤潜在的一线治疗方案。

Prexasertib联合DNA损伤药物的SJELIOTⅠ期试验正在复发难治髓母细胞瘤中开展。PARP抑制剂可以实现肿瘤放疗增敏，新一代血脑屏障穿透型PARP1选择性抑制剂可与ATR抑制剂联用。CDK7/CDK9抑制剂能够下调c‑MYC、抑制肿瘤增殖。

Zotiraciclib为脑穿透CDK抑制剂，正在成人胶质母细胞瘤开展试验，有望用于髓母细胞瘤。全部联合治疗策略均需要髓母细胞瘤临床前模型系统验证。其中前景突出的方向有血脑屏障穿透型PARP‑1选择性抑制剂，分别联合CHK1/2抑制剂、CDK9抑制剂或ATR抑制剂。完成临床前验证之后，可推进至复发高危髓母细胞瘤的早期临床试验。

结论

髓母细胞瘤临床未满足的治疗需求主要包括：针对伴MYCN扩增的SHH‑TP53突变型髓母细胞瘤和伴c‑MYC扩增的G3型髓母细胞瘤开发靶向新药，同时为预后良好的WNT亚型开发低毒性治疗手段。

高危肿瘤优先靶点为c‑MYC、SRC、MYCN。优先开发c‑MYC/MYCN直接靶向药物。SRC降解剂属于高优先级开发方向，普通SRC小分子激酶抑制剂活性不足，必须使用G4型髓母细胞瘤模型开展验证。CAR‑T细胞治疗、ADC是髓母细胞瘤最具前景的抗原导向治疗手段；B7‑H3靶点优势显著，瘤内表达均一、正常组织表达有限，已经积累临床活性证据。放射性诊疗一体化抗体用于WNT激活髓母细胞瘤，是降低远期毒性的创新早期研发方向。

联合用药方案必须取得充分、系统的临床前证据，才可进入临床。基于现有单药与其他瘤种数据，可穿透血脑屏障的PARP‑1抑制剂联合CHK1/2、CDK9或ATR抑制剂具有前景，需要临床前验证。髓母细胞瘤早期临床试验应当立足肿瘤生物学，同步开展患者分层和生物相关性研究；受限于病例数量，必须采用创新试验设计，开展国际多中心研究。想要改善高危髓母细胞瘤患者预后，仍需要进一步解析肿瘤生物学机制，推动全球科研、临床、制药多方协同合作。

参考资料：Paediatric therapeutic development workshop on medulloblastoma. (2026) British Journal of Cancer;

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