又曝三例死亡！两款CGT产品临床试验被暂停

近期，CAR-T疗法在自身免疫性疾病领域的研发接连遭遇安全风波。诺华与百时美施贵宝两家跨国药企先后暂停旗下CD19 CAR-T候选药物在自身免疫疾病方向的临床试验。

诺华于近日确认，已暂时停止其自体CD19 CAR-T疗法rapcabtagene autoleucel（rap-cel，代号YTB323）在免疫学和神经科学领域多项自身免疫疾病试验的开发。此前，该试验中出现了三例因严重免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）引发并发症而死亡的病例。这是一种严重的、危及生命的免疫反应，患者自身的防御系统过度反应并攻击器官，最终导致了死亡。诺华表示，目前正与独立安全委员会合作，全面审查这些死亡病例，以查明原因并探索能更早发现危险副作用的方法。同时，公司正积极与卫生监管机构共享信息，并继续对已接受治疗的患者进行监测。不过，此次暂停仅针对自身免疫疾病试验，诺华在淋巴瘤和白血病患者中开展的两项肿瘤试验不受影响。

几乎在同一时间，百时美施贵宝也宣布出于谨慎考虑，自愿暂停其同类CAR-T细胞疗法zola-cel在自身免疫疾病试验中的患者入组，以便审查安全性数据。该公司发言人表示，暂停是因为部分患者出现了暂时且可逆的炎症反应。百时美施贵宝强调，该药物的整体安全性特征与其他CAR-T疗法一致，目前的肿瘤学项目（包括针对慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤等的1/2期试验）同样不受影响，公司正致力于尽快完成评估并恢复入组。

上述两款被暂停临床试验的药物均属于CD19靶向的自体CAR-T细胞疗法，也属于一类（体外）基因治疗药物，旨在通过基因修饰改造患者自身的T细胞来清除患者体内表达CD19的B细胞，且都采用了快速制造工艺。诺华的rap-cel使用的是T-Charge平台，百时美施贵宝的zola-cel则基于NEXT T平台。这些平台旨在缩短体外培养时间，促进更均一、更强效的T细胞生长。有分析师在报告中指出，既然两款药物都采用了快速制造平台，这种工艺可能是导致细胞过度扩增及上述毒性反应增加的潜在原因。当然，两家公司暂停试验的具体原因可能并不完全相同。

CAR-T疗法是一种相对较新的治疗方式，在血液肿瘤领域已取得显著成功，近年来药企纷纷将其拓展至自身免疫疾病等领域。目前该赛道已相当拥挤，例如Cabaletta Bio正计划于明年下半年为其治疗肌炎的自体CAR-T候选药申请上市；Miltenyi Biomedicine和Fate Therapeutics等公司也在系统性硬化症等自身免疫疾病的治疗上取得了积极进展。

尽管近期国内外接连曝出多起细胞与基因治疗（CGT）临床试验中的患者死亡事件（如上述诺华自体CAR-T自免临床试验死亡3例；国内IIT研究中，一款LNP-RNA体内CAR-T疗法试验中死亡1例、一款AAV-CRISPR基因编辑疗法试验中死亡1例及一款AAV-碱基编辑疗法试验死亡1例），引发了行业对疗法风险的深刻审视，但这并不意味着CGT产业的倒退，反而标志着该领域正加速从早期的狂热探索迈向更加审慎、精细的理性发展阶段。CGT赛道依然蕴含着巨大的未满足临床需求与广阔的商业化潜力。短期的安全风波将促使行业在给药剂量、炎症预警及急救干预等环节建立更完善的标准，在筑牢安全底线的前提下，CGT产业有望迎来更加稳健、高质量的爆发式增长。