CAR-T临床试验致三名患者死亡！跨国药企叫停项目，安全性引关注

CAR-T细胞疗法曝出重大安全隐患。据生物医药行业媒体Endpoints News报道，诺华一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法，在临床试验过程中导致3名患者死亡。

事发后，诺华已紧急暂停该疗法的多项相关临床试验。与此同时，另一跨国药企百时美施贵宝也向Endpoints证实，其旗下同类型疗法的相关试验已暂停，企业已启动安全性问题专项核查。

继基因疗法曝出安全问题后，CAR-T疗法也出现致命性安全事故，让行业再度聚焦先进医学疗法的安全风险问题。国外分析师认为，倘若细胞疗法的安全性隐患无法妥善解决，或将制约整个行业的快速发展升级。

CAR-T疗法引发严重免疫系统并发症

CAR-T细胞疗法在清除B细胞相关恶性肿瘤方面疗效突出，这一优势推动该技术逐步走出肿瘤学领域，拓展应用至多种自身免疫性疾病的治疗研究，包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌病等。

本次出现安全问题的疗法为拉帕卡替基奥仑赛（rapcabtagene autoleucel，简称 rap-cel，管线代号YTB323），是诺华依托T-Charge平台研发的快速CAR-T产品，可将细胞制备周期缩短至48小时以内。目前，rap-cel已在血液肿瘤、自身免疫病、神经系统疾病等多个领域开展临床研究。

诺华对rap-cel疗法寄予厚望。公司首席执行官Vas Narasimhan此前曾表示，计划在2028年向监管机构提交该自免CAR-T药物用于狼疮肾炎治疗的上市申请。但此次临床试验3例患者死亡的事故，让这一商业化规划面临诸多不确定性。

据了解，3名患者均出现了免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS），这是一种由免疫系统过度激活引发的重度并发症，也是导致患者死亡的直接原因。

诺华方面表示，目前正在开展全面事件核查，同时主动向各国卫生监管部门同步相关事件信息。

目前，诺华已经暂停rap-cel在研的覆盖七大自身免疫疾病适应症的临床试验，具体包括：系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎、系统性硬化症、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎、特发性炎症性肌病、类风湿关节炎合并干燥综合征、全身型重症肌无力，以及复发型、非活动进展型多发性硬化症。

但其在肿瘤领域的研发工作并未受到影响，其针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、成人急性淋巴细胞白血病和高危大B细胞淋巴瘤的1/2期临床试验仍在正常推进，部分积极研究结果已经在学术会议上公布。

除了诺华外，百时美施贵宝（BMS）也已主动暂停旗下另一款CD19 CAR-T疗法——佐拉卡替基奥仑赛（zolacabtagene autoleucel，简称 zola-cel）自身免疫适应症试验的新患者入组工作。

BMS发言人透露，暂停试验是因为在常规研究监测中发现了一过性、可逆性的炎症异常事件，并未披露相关事件的具体数量及严重程度。“目前来看，zola-cel的整体安全表现，与CAR-T疗法已知的风险特征基本相符。”

CAR-T

安全性需要更多数据、更长时间观察

相关研究显示，CAR-T细胞疗法用于自身免疫性疾病治疗时，产生的不良反应整体轻于淋巴系统恶性肿瘤的治疗场景，但该领域的安全风险仍不容忽视，需要行业深入研究、谨慎对待。

郑州大学第一附属医院风湿免疫科苏静波撰文指出，CAR-T细胞疗法用于自身免疫性疾病的安全考量，与治疗B细胞恶性肿瘤存在明显差异，临床中需要更密切地关注不良反应的发生概率、严重程度以及长期安全风险。

其在文章中总结提到，除治疗期间的短期副作用外，患者长期随访阶段也可能面临潜在风险，比如自身免疫性疾病复发、继发恶性肿瘤等问题。

目前临床上已有接受CAR-T治疗的血液肿瘤患者出现继发恶性肿瘤的案例。不过，当前接受CAR-T治疗的自身免疫病患者样本量较少、随访周期较短，该疗法在此类人群中诱发继发肿瘤的风险尚不明确，目前也暂无相关病例报道。即便如此，临床应用中仍需提高警惕，对患者开展长期随访，持续监测评估相关风险。

苏静波认为，若要将CAR-T细胞疗法稳定应用于自身免疫性疾病的临床治疗，需要妥善应对诊疗、监管、临床及伦理层面的多重复杂问题，包括搭建多学科协作诊疗模式、做好患者筛选与健康宣教、精细化管理细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等短期毒性反应，同时持续重点关注肿瘤发生、妊娠相关等长期安全风险。

赛道头部企业遇挫，领域或将整体承压

近年来，行业普遍看好CAR-T疗法通过“重置”免疫系统治疗自身免疫疾病的潜力，国内外多家药企的相关研发管线已进入临床阶段。业内也普遍将自身免疫病赛道，视作未来十年CAR-T疗法最核心的增量市场之一。

此次严重毒性事件发生在全球药企加速推动CAR-T疗法从肿瘤领域向多疾病领域拓展的关键阶段，也为整个细胞疗法行业的发展蒙上了不确定性阴影。

国外投行分析师Matt Phipps向Endpoints表示，若诺华与百时美施贵宝无法妥善解决本次暴露的安全性问题，甚至后续更多临床试验陆续曝出同类安全问题，二者在自身免疫细胞疗法领域的行业竞争力或将明显下滑。与此同时，作为该赛道的头部企业，两家企业的研发进展对行业发展同样有着重要影响。

在推测此次临床试验安全问题原因时，分析师团队指出了一个值得深思的细节：诺华rap-cel与百时美施贵zola-cel，均依托快速细胞制备平台研发。

基于此，团队在投资者研报中推测，本次集中出现的毒性事件，或许和这类快速生产工艺存在关联。不过，事件的根本诱因，以及对整个行业的长期影响，仍需更多临床数据佐证验证。

目前公开披露的事件细节较为有限，相关不良事件的发生概率尚未明确，这也是当前整个CAR-T赛道面临不确定性、承压发展的核心原因。

参考资料：

Three deaths in CAR-T trials prompt halt by Novartis; Bristol Myers programs also paused

https://endpoints.news/three-deaths-in-car-t-trials-prompt-halt-by-novartis-bristol-myers-programs-also-paused/?login_error=expired

2、CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病可能存在的风险