通往临床治愈路上的“信号灯”：读懂聚乙二醇干扰素α的免疫激活信号

聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）因同时具有降低病毒负荷及激活HBV特异性、持久免疫应答的作用而成为慢乙肝临床治愈的基石药物。其广泛的免疫系统激活作用也可能导致部分可逆性不良反应，但大多可管理、可控。2026版《聚乙二醇干扰素 α 治疗慢性乙型肝炎不良反应管理专家意见》已于近期发布，可协助临床医生更好地管理PegIFNα治疗中的不良反应。

近期，荆州市第一人民医院皮定芳教授团队联合鲁锦志教授在Frontiers in Immunology发表的最新综述系统梳理了PegIFNα相关不良反应及其免疫病理学机制，PegIFNα的大多数不良反应并非单纯的“副作用”，而是反映了系统性的免疫激活，与其疗效来源于相同的机制。PegIFNα通过强效、广泛的宿主免疫系统激活，逆转慢性HBV感染所特有的免疫功能障碍和T细胞耗竭状态，从而实现较高的临床治愈率。

一

PegIFNα治疗慢乙肝的

不良反应临床表现

PegIFNα的不良反应谱广泛且特征明确，

是其全身免疫调节作用的直接反映。

不良反应主要包括流感样症状、注射部位反应、血细胞减少、失眠、甲状腺功能障碍、恶心等。

二

从宿主免疫角度探讨

PegIFNα诱导不良反应的机制

PegIFNα治疗下，其疗效机制与不良反应机制本质上不可分割。当PegIFNα与干扰素α/β受体（IFNAR）结合后，会触发JAK-STAT信号通路，从而调控整个免疫应答过程。具体包括：

（1）形成促炎细胞因子环境；

（2）广泛激活先天性和适应性免疫细胞；

（3）普遍增强抗原呈递功能；

（4）扰乱免疫调节检查点。

这些变化共同构成了PegIFNα诱导的全身性免疫激活状态，这正是其疗效与不良反应的基础。这种强大的免疫应答对清除感染肝细胞至关重要，也成为影响旁组织功能的主要因素。具体机制如下：

PegIFNα诱导的全身性免疫激活：驱动抗病毒疗效与不良反应的免疫级联应答

分子信号通路（图A）：PegIFNα结合IFNAR并激活JAK-STAT信号通路，从而诱导干扰素刺激基因（ISG）的转录。该信号级联应答会因细胞类型而异。

先天免疫扩增（图B）：在巨噬细胞和树突状细胞中，JAK-STAT激活可诱导细胞因子释放，包括TNF-α、IL-6和IFN-γ。在受控条件下，这些局部细胞因子可增强抗原呈递，促进Th1极化，并招募NK细胞，从而发挥抗病毒作用。当细胞因子在全身过度扩增，可导致流感样症状等不良反应。

适应性免疫重塑（图C）：在PegIFNα以及IL-12、IL-6、TNF-α和IFN-γ等细胞因子的驱动下，HBV特异性CD8+ T细胞通过颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ清除受感染的肝细胞；Tfh细胞通过IL-21促进HBsAb的产生；Th1细胞增强抗病毒免疫应答；效应B细胞则产生HBsAb。另一方面，自身反应性T细胞和B细胞也可能通过抗-TPO和抗-Tg抗体导致组织损伤。

临床结局（图D）：当免疫应答聚焦于受感染的肝细胞时，可实现临床治愈；而当免疫应答发生错误导向时，则可能出现多系统不良反应。

PegIFNα相关的不良反应并非偶发副作用，而是其主要机制——即PegIFNα诱导的全身性免疫激活——直接且可预测的结局。疗效所需的免疫激活与导致不良反应的免疫机理之间存在不可分割的联系。

三

PegIFNα治疗的不良反应管理策略

临床管理以主动监测和及时分级干预为基础。总体目标是维持一个可行的治疗窗口，平衡抗病毒疗效与安全性。

在临床管理中需采取双向策略：

第一，通过剖析个体易感性进行治疗前风险预测；第二，采用动态的、基于循证的干预措施进行治疗中管理，以维持可行的治疗窗口。

需定期监测血常规、生化指标和甲状腺功能，监测频率应根据治疗阶段和患者稳定性进行调整。支持性护理对于缓解症状和提高治疗依从性至关重要。

参考文献：

Zhu L, Peng F, Pi D, et al. Mechanisms and management of pegylated interferon-α toxicity in chronic hepatitis B[J]. Front Immunol, 2026, 17: 1801043.