【出海头条】中国胰岛素二十年叩开美国大门

7月27日，一辆辆装满胰岛素的货车缓缓驶离东阳光药湖北宜都工厂。与往日的发货不同，这批胰岛素将跨越太平洋，最终抵达目的地美国。

这是东阳光集团旗下东阳光药研发的甘精胰岛素注射液（商品名：Langlara）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后的首批商业化发货。今年4月29日，Langlara正式获得FDA上市批准，成为首款进入美国市场的国产胰岛素。

这一刻，东阳光与一众的中国药企已经等待了近二十年。

东阳光药甘精胰岛素注射液（商品名：Langlara）首批发货美国。 图片来源：东阳光药

从零开始

21世纪初，东阳光集团还只是一家以制造业为主的企业。它早年从铝箔、电子材料和化工新材料起家。东阳光药现任执行董事长张英俊回忆，铝箔属于资源驱动型产业，容易受到原材料价格波动影响。因此，集团内部开始讨论未来的发展方向。

东阳光选择进入医药行业，2001年，东阳光集团收购湖北宜都当地经营困难的昌鹤药厂，此后又成立了东阳光药、以创新药研发为核心的药业研究院，并启动胰岛素战略布局。

胰岛素是治疗糖尿病的重要药物之一，更是部分患者维持生命不可缺少的治疗手段。人体内的胰岛素由胰腺中的β细胞分泌，主要作用是帮助葡萄糖进入细胞，为身体提供能量，并维持血糖水平稳定。当胰岛功能受损、胰岛素分泌不足或作用异常时，就会导致血糖升高，进而引发糖尿病。

当时，首个真正产业化的国产胰岛素直到1998年才获批上市，而在美国，市场则被诺和诺德、赛诺菲、礼来等外资大厂所把控。对于中国药企而言，要想进入美国市场，就意味着研发、生产和注册体系要经受国际监管标准的长期检验。

2008年，东阳光的胰岛素项目正式立项，随后在宜都建设生产车间。项目启动之初，东阳光药便将国际化纳入长期规划，而美国作为全球最重要的胰岛素市场之一，也被视为必须攻克的一站。

现任东阳光药胰岛素工厂总经理李爽是最早加入胰岛素项目的成员之一。彼时，他大学毕业进入东阳光刚满一年，原本担任红霉素产业技术员。胰岛素项目组成立后，他被从原岗位调入这个全新的项目。

项目组最初前往华东理工大学进行技术转移，但拿回来的工艺还比较粗放，只能初步把产品做出来，质量距离产业化要求还有很大差距，甚至达不到当时的中国药典标准，每个环节都需要重新摸索。在当时有限的人才与经验下，团队只能一边查阅文献、研究国外法规和专利，一边与设备及原料供应商交流，逐步把工艺跑通。

2009年前后，相关工艺陆续从东莞转移至湖北宜都，并在宜都建设生产工厂，但新的问题很快又出现了。其中，某一个夏天的研发细节，让李爽记了很多年。

最初，团队在冬天进行甘精胰岛素注射剂的工艺放大，各个环节都顺利通过，产品质量也符合要求。到了夏天，项目进入报产准备阶段，同样的工艺却突然失灵，产品始终无法达到标准。团队将所以数据与参数全部调出来逐项排查后发现，问题在于低压层析环节使用的一种缓冲液上。与冬天相比，夏季缓冲液的温度只升高了几度，但正是这几度的变化导致了问题产生。

找到原因后，团队为生产系统增加了温度控制装置，并将每一道工序所用溶液的温度都纳入全年统一控制。此后，季节变化不再影响工艺稳定性。

到美国去

2018年前后，东阳光药终于开始启动胰岛素产品的美国申报筹备工作。在此之前，东阳光药已有化学制剂进入美国市场，其与美国大型仿制药公司Lannett早有产品合作。

过去，东阳光药在美国申报化学仿制药，主要采用简略新药申请，即ANDA路径，这种路径相对简单容易。但甘精胰岛素属于生物药，申报时采用的是351(k)生物制品上市许可申请路径，即生物制品许可（BLA），而东阳光药同时申请了可互换生物类似药标签。在美国市场，普通生物类似药通常需要医生主动更换处方；获得FDA可互换标签后，药师可在符合当地法规和药房规则的情况下直接替换原研药，从而降低处方替换门槛，利于快速打开市场。

但是，为支持这一申报目标，东阳光药需要构建一整套与美国原研参比制剂相似性证据。

这一任务由现任东阳光药研发战略总监郭林峰及其团队负责，他们累计收集了50多批美国市售原研产品，逐批开展比较。而部分检测方法甚至当时在国内都没有实际应用经验，外部机构也不具备承接能力。辗转之下，郭林峰和团队最终找到国内一家头部CRO（合同研发组织）机构共同开发检测方法，而个别对仪器设备有特殊要求的检测项目，则需要将样品送至英国一家实验室完成检测。

下一个挑战是海外临床试验，通过海外人群的临床研究得出数据，最终才能向FDA进行申报注册。而这也是中国新药想自主出海的最大挑战之一。

不过，当时最关键的问题其实是三期临床能否豁免。三期临床需要更多受试者和临床用药，也意味着更长的周期和更高的费用。如果FDA仍要求开展完整的大规模三期临床，项目进度就需要重新安排，上市节奏也会被拉长。

东阳光药国际注册副总监赵雏微记得，团队最初准备与FDA沟通时，并没有一开始就把目标定为完全豁免三期临床，而是先询问三期临床的规模能否缩小。

对于一家中国药企来说，与FDA沟通的机会十分宝贵。每次会议仅约一个小时，所有问题和材料都要提前提前准备。而如果这次没有问清楚，下次沟通就要再等两三个月。

还在，FDA最终认为，如果分析相似性、活性相似性以及一期相关数据足以证明产品与原研药高度相似，后续三期临床可以豁免。

东阳光的甘精胰岛素后续也顺利达到了这一数据要求。

Langlara生产线

最后的大考

真正决定产品能否获批的，还有FDA对生产体系的批准前检查。

按照流程，FDA在作出批准决定前，需要确认申报产品的生产场地是否符合要求。注册部门收到检查通知后，开始与工厂沟通、参加检查前视频会议、协调资料准备，并在现场回答注册资料与工厂实际情况是否一致等问题。

但在这一过程中又出现了一个意外。

按照双方最初的约定，FDA将在2025年9月11日至9月23日，由三位检查官开展为期13天的检查。东阳光药也按这一时间表进行准备。但到了9月3日，FDA突然发来更新邮件，不仅将检查时间提前，还增加了一天。邮件同时附上了一份问题清单，要求双方提前讨论4003表格和偏差问题。

4003表格相当于FDA在进厂前掌握的工厂和产品情况说明。而产品在哪个车间生产、关键设备有哪些、质量体系如何运行，都会影响检查官后续的现场检查安排。所谓偏差，则是指生产或检验过程中出现了与既定规定不一致的情况。

东阳光药的准备周期被进一步压缩。

而正式检查前，东阳光药胰岛素质量总监马利和团队又进行了三四轮模拟检查，并准备了约2000份中英双语文件。她回忆说，FDA检查问题非常细。现场一个看似不起眼的变化，最后可能一路追溯到企业的质量体系能否形成闭环。

她记得，检查官在核心工艺操作现场看到了设备下方连接着几根软管。大多数软管是白色的，但其中一根已经有些发黄。检查官随即将这一细节记录下来，并连续追问：这根软管入场时是什么颜色、什么时候开始变黄、变黄到什么程度需要更换、企业是否将其定义为差异、是否需要启动偏差处理、以及是否评估过这一变化对产品质量的影响。

临近批准前，FDA又提出一个问题：一个中间控制项目的检测方法灵敏度不足。此时已经是2026年2月，距离预计的答复时间4月底已只剩两个多月。而团队需要火速重新开发检测方法、完成验证，并拿出相应的检验数据。

这个最后的问题最终在今年3月底被解决。

实际上，东阳光药也是幸运的，它赶上了一个特殊的时间节点。

2023年，美国推动胰岛素价格改革，要求降低患者支付负担，部分医保参保者每月胰岛素自付费用被限制在35美元以内。随后，礼来、诺和诺德、赛诺菲相继宣布旗下部分胰岛素产品降价，部分产品降幅达到70%至80%。

价格变化重塑了美国胰岛素市场。过去，这一市场长期由几家跨国药企占据。随着支付压力增加，部分老旧产品逐渐退出，市场格局开始松动，美国对于更可负担的胰岛素需求骤增。

而在7月28日，通化东宝与健友股份合作开发的门冬胰岛素也正式获得FDA上市批准，成为今年美国批准上市的第二个中国产胰岛素。而包括东阳光药、甘李药业、通化东宝与健友股份的更多胰岛素产品也正在陆续申报之中，在不远的将来，我们有望看到这些国产胰岛素齐聚美国。